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32.4分|银屑病重要致病机制的揭示

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甲氨蝶呤通过抑制多肽转运体SLC46A2活性抑制银屑病皮肤炎症

背景部分介绍：

细胞质先天免疫受体通过感知进入细胞内部的微生物产物并激活有效的免疫和炎症反应，在宿主防御中发挥关键作

用。这些受体包括几种核酸感受器，如cGAS、RIG-I、NLRP1和AIM2，以及其他对细菌产物(NOD1、NOD2、NAIPs

和NLRC4)或危险信号(NLRP1或3)作出反应的受体。在某些细胞类型中，这些细胞质传感器的配体可以进入到细胞质

中。例如，细菌细胞壁的片段或多肽进入细胞质并通过激活NOD1或NOD2和NF-κB来驱动有效的炎症反应。含有

二氨基戊酸(DAP)的多肽，是革兰氏阴性菌和革兰氏阳性杆菌常见的，是有效的NOD1激动剂，而从几乎所有细菌肽

聚糖中提取的多肽二肽(MDP)可以激活NOD2。

虽然多肽可以进入某些细胞类型，但其进入的潜在机制尚不清楚。最近作者发现SLC46家族是果蝇和哺乳动物细

胞中的候选多肽转运体。特别是，人类或小鼠SLC46A2或SLC46A3，而不是SLC46A1(编码质子偶联叶酸转运蛋白)，

在细胞系中强烈增强多肽触发的NOD依赖性NF-κB报告细胞活性。SLC46A2在促进含有DAP的多肽气管细胞毒素

(TCT)激活细胞质先天免疫受体NOD1方面非常有效；Slc46a2主要表达于皮肤表皮和胸腺皮质上皮细胞。NOD介导

的细菌识别在肠道微生物群与肠上皮之间的相互作用中起着关键作用。然而，对NOD受体在其他屏障组织(如皮肤)中

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的作用知之甚少。与肠道微生物组相似，皮肤微生物组不断与表皮相互作用，调节局部和全身免疫反应，并与炎性皮肤

病(如牛皮癣)有关。然而，NOD1/2感知在该组织中的作用尚未得到评估。

虽然在NF-κB报告基因检测中SLC46A1对NOD1或NOD2多肽的感知影响不大，但它是叶酸和抗叶酸的转运蛋

白。抗叶酸甲氨蝶呤(MTX)是一种用于治疗血癌的抗增殖剂，也是一种有效的抗炎药，通常用作牛皮癣、类风湿关节炎

和其他免疫介导的炎症性疾病的一线治疗。然而，MTX的抗炎作用机制尚不清楚，与其抗增殖活性无关。SLC46A2或

SLC46A3与SLC46A1的相似性30%左右，在MTX吸收中的作用尚未得到广泛研究。

在这里，作者描述了Slc46a2缺失的小鼠，证明了Slc46a2在角化细胞中传递DAP-muropeptide和NOD1激活

的基本功能，并鉴定了DAP-muropeptide引发的表皮炎症反应。这种反应涉及caspase-1-和gasdermin-D依赖性

表皮角质形成细胞的质膜通透性和IL-1α的释放。具体要点如下图：

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主要结果部分

Slc46a2与NOD1刺激的中性粒细胞募集

Keratinocyte通过Slc46a2和Nod1响应DAP-muropeptides

DAP-muropeptides转运需要Slc46a2（甲氨蝶呤MTX抑制）

在Slc46(1/2/3)对DAP-muropeptides的转运

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Slc46a2-/-和Nod1-/-小鼠对银屑病炎症的抗性

首先，为了方便大家更清晰的明了文章结构及所用实验方法，理解作者的思路，小优博士对文章做了相关整理并制

作了流程图（如下），供大家参考：

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结果具体介绍

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