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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病患儿的进展与展望

关键词：儿童;慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;治疗;停药

摘要

慢性髓细胞性白血病(CML)在儿童中相对罕见,由于缺乏CML患儿特有的数据,CML患儿的诊疗基本遵循成年CML患者的指南。与成年患者相比,患儿可能表现出更具侵袭性的疾病特征。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在CML患儿中表现出良好的疗效和安全性,是治疗CML患儿的一线选择。该文对CML患儿的主要生物学和临床特征、预后评分、TKI选择、疗效、对身长发育的影响及TKI停药的研究进展进行综述。与成年CML患者相比,CML患儿的TKI选择仍需要探讨。CML患儿处于特殊的成长时期,在治疗过程中应关注长期服药对患儿生长发育的影响。在CML患儿中,TKI停药研究数据很少,需要进行大样本、前瞻性研究。目前,对CML患儿的治疗方案还没有达成明确的共识,优化TKI治疗策略、寻找新型治疗药物和联合用药是治疗CML患儿的新方向。

结果

1CML患儿与成年患者生物学和临床特征比较

CML患儿与成年患者不同,通常表现为更具侵袭性的疾病特征即白细胞计数升高,更多处于进展期,脾肿大更明显及更严重的贫血。CML患儿的BCR-ABL1基因的断裂点模式不同于成人,在反转录原件Alu重复区域占较高的比例,该断裂点的分布类似于Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。有研究报道,29%的CML患儿和成年患者有癌症驱动基因ASXL1基因突变,而成年患者的ASXL1基因突变比例为7%～13%。RNA测序结果显示,Rho-GTPase途径中的基因表达水平在CML患儿中显著下降,但在成年CML患者中没有下降。基因组图谱的差异可能有助于解释CML患儿更具侵袭性的临床表现。

2探索适用于CML的预后评分

国际儿童CML注册中心的一项研究评估了4种预后评分系统[SOKAL评分、欧洲心脏手术风险评估系统评分、欧洲治疗与预后研究评分和欧洲治疗与预后研究长期生存率(ELTS)评分]对350例接受伊马替尼(IM)治疗的CML患儿进行了评估。与其他3种评分系统相比,ELTS评分显示无进展生存的分化程度更好,被分配到高危组的患儿进展的可能性较高,更有利于将第2代TKI作为这些患者的一线治疗。然而文献[8]中评估患儿ELTS评分和IMAFAIL评分表明,ELTS评分不能预测总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)或无事件生存率(EFS),IMAFAIL评分与IM治疗失效风险相关。有研究建议密切监测CML患儿的IMAFAIL评分及BCR-ABL1基因表达水平。如果患儿对IM的反应不佳,则考虑使用第2代TKI。目前,专家建议使用ELTS评分对CML患儿进行预后评分,但该评分系统最终是否适用于CML患儿,还需后续进行大样本的研究做进一步的验证。

3CML患儿的TKI选择

近20年来,TKI的出现彻底改变了CML的治疗模式,并极大地改善了患者预后。目前有3种TKI可用于治疗儿童CML,分别是第1代TKIIM、第2代TKI达沙替尼(DASA)和尼洛替尼(Nilo),DASA在中国还没有获批用于治疗CML患儿。第2代TKI博舒替尼和第3代TKI普钠替尼都处于临床试验阶段。

3.1?第1代TKIIM是目前最常用的一线TKI药物,也是治疗CML患儿的首选药物,推荐IM的起始剂量为每天260～340mg/m2。IM最常见的不良反应是肌肉骨骼反应、中性粒细胞减少和呕吐。国产IM在CML患儿中的疗效与不良反应发生率与进口原研药比较,差异均无统计学意义,这为患者减轻了经济负担。

3.2?第2代TKIDASA和Nilo用于对IM耐药或不耐受的CML患儿,DASA的剂量为每天60mg/m2。Ⅱ期试验结果表明,DASA可以获得较快且持久的深度分子学缓解。DASA最常见的不良反应为恶心呕吐、皮疹、腹泻,没有发现胸腔积液或心包积液等其他不良反应。Nilo剂量为230mg/m2,每天2次。当患儿出现血胆红素水平升高、转氨酶水平升高、皮疹和呕吐时,需要减少Nilo剂量或中断Nilo治疗。

3.3?第3代TKI普钠替尼仅用于其他TKI治疗失败的二线治疗,该药是目前唯一对T315I基因突变有效的TKI。有2项研究报道了将普纳替尼用于其他TKI治疗失败的CML患儿中,结果显示,其疗效和耐受性良好,且这2项研究中的患儿都没有发生血管不良反应。目前建议对多种TKI耐药或具有T315I基因突变的患儿可以考虑参加临床试验或谨慎应用第3代TKI。

综上所述,在为CML患儿选择一线TKI药物时,需考虑药物可获得性、依从性、副作用、成本、疗效等多种因素。

4TKI治疗CML患儿的疗效比较

在1项对接受不同TKI治疗的CML患儿进行的随机对照试验中发现,第2代和第3代TKI在减少疾病的主要分子反应和