组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药.pptVIP

第十八、二十章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂背景知识内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多种生理活性。一组胺的生化来源新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。01目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。02二组胺受体及生理作用组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。01过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。02二组胺受体及生理作用胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。010201二组胺受体及生理作用乙二胺类、氨烷基醚类丙胺类三环类1经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）2第一节组胺H1-受体拮抗剂按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：1乙二胺类1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。1乙二胺类乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。2氨烷基醚类用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。合成路线：3丙胺类去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：131-135℃，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。合成路线：4三环类三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。二非镇静H1-受体拮抗剂提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。01部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作