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深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析

2016-05-19

2016年4月13日JAMACardiology发布了“西格列汀在2型糖尿病的应用与心衰住院

以及相关终点的关系”的报道。

这项研究显示，在TECOS(全球随机心血管(CV)结局试验)中2型糖尿病合并动脉粥样硬化

性疾病的患者中，与安慰剂组相比，西格列汀组不会增加心衰致住院(hHF)和hHF或心血管

死亡，以及hHF或全因死亡复合终点的风险。在该研究任何亚组分析中，观察到HF风险

也无升高，包括那些hHF较高风险患者，如既往HF患者、肾功能损害患者、合并应用胰

岛素的患者、较高HbA1c水平患者以及老年患者。

三个大型DPP-4i研究中hHF结果不一致，为什么？三个大型DPP-4i

沙格列汀试验中可见hHF风险出现预期外的升高，同时在阿格列汀试验中，也观察到类似

的不良趋势，相比于TECOS中西格列汀的中性影响，目前尚不明确其原因。

分析一：试验人群差异？

用试验人群的差异无法解释这种不一致的hHF结局。TECOS试验人群进入研究时心血管和

血糖危险因素控制良好，且在基线特征和降血糖药及心血管药物的应用背景方面与

EXAMINE和SAVOR-TIMI53试验中入组的人群大体相似。这些试验人群中所测得hHF

年发生率较低且基本相当(TECOS、SAVOR-TIMI53和EXAMINE中分别为1.1%、1.3%

和2.3%)。TECOS和SAVOR-TIMI53均纳入既往动脉粥样硬化性血管疾病的患者，而

SAVOR-TIMI53中仅21%(n=3533)的试验人群具有多种心血管风险因素。EXAMINE试

验纳入近期发生急性冠脉综合征后具有较高心血管风险的患者，其较高数值的hHF年发生

率证明了该点。在SAVOR-TIMI53试验中，既往心血管疾病是hHF的一项独立预测指标，

但在对普遍的心血管疾病进行分层分析的情况下，沙格列汀对hHF风险的影响未见差异。

分析二：既往心衰史和基线HbA1c水平

在TECOS中，2643名患者(18.0%)有既往HF史，与此相比，SAVOR-TIMI53试验中为

2105名患者(12.8%)，而EXAMINE试验中为1533名患者(28.9%)。在全部3项试验中，

有既往HF的患者发生hHF的风险升高，但在任何一项试验中均无证据表明既往HF造成

DPP4i影响的差异性，因此3项试验中既往HF的患者比例的不同不太可能是造成hHF研

究结果不一致的原因。SAVOR-TIMI53和EXAMINE试验允许进入试验时患者具有较高的

HbA1c水平(分别高达12％和11％)，与此形成对照的是，TECOS的HbA1c水平上限值为8％。

但是，在TECOS和SAVOR-TIMI53的任何一项试验中，HbA1c水平与hHF风险之间无

关，并且基线HbA1c水平也不会造成研究药物对hHF影响的差异性。

分析三：试验持续时间不同？

试验持续时间的差异可能是影响hHF风险检测的指标，到目前为止所报道的DPP4i试验

TECOS持续时间是最长的。TECOS中死亡的中位随访期为3.0年，SAVORTIMI53中为

1.9年，EXAMINE中为1.5年。在这方面，值得注意的是，SAVOR-TIMI53试验中，在

试验早期观察到最大的hHF风险增量。沙格列汀与安慰剂的比较显示，6个月时hHF的

HR为1.80(95%CI，1.29-2.55)，12个月时为1.46(95%CI，1.15-1.88)，试验结束时下

降至1.27(95%CI，1.07-1.51)，时间导致风险值产生显著的差异性(相互作用的P=.02)。

在TECOS中，未观察到西格列汀对hHF影响存在这种随时间改变的差异性。

分析四：hHF定义不同？研究设计和统计方法？

TECOS的整个过程中均采用与SAVOR-TIMI53和EXAMINE试验相同的定义对hHF进

行统一的预先收集和判定，因此可排除hHF研究结果不一致存在的另一种可能原因。虽然

SAVORTIMI53和EXAMINE试验中许多hHF相关分析属于事后分析，但这3项试