药剂学第十八章制剂新技术第2节包合技术.pptVIP

药剂学药剂学*药剂学*第二节包合技术一、概述包合物（Inclusioncompound）是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。包合物的类型:管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。②层状包合物*药剂学*某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。③笼状包合物*药剂学*是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。壹贰④单分子包合物：*药剂学*单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精（CD）常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。01分子筛包合物或高分子包合物：02此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。03糊精二、包合材料*药剂学*01环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。02常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。?-CD的环状构型*药剂学*CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。环糊精包封药物的立体结构*药剂学*伯羟基仲羟基β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。通过对β-CD分子进行化学结构修饰，?破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；?减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性较大）。各种环糊精的一般性质*药剂学*?-CD在不同温度的水中溶解度*药剂学*温度（℃）溶解度（g/L）01201802403703608004801830510025606（二）环糊精衍生物*药剂学*由于在β-CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性较小。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。β-环糊精的衍生物*药剂学*衍生化反应的类型*药剂学*烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；01羟烷基化：在碱性条件下，β-CD与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的2-羟丙基-β-CD。02分支化支链β-CD衍生化：在异淀粉酶作用下，β-CD与麦芽糖作用可生成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。03三、包合作用的影响因素*药剂学*药物极性的影响药物与环糊精的比例包合作用竞争性（一）药物极性的影响*药剂学*在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。（二）药物与环糊精的比例*药剂学*231包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1: