高风险产品的质量控制.pptVIP

原材料和内包装材料的风险评估-*-213常见问题：原料微生物含量接近限度风险：固体原料微生物分布不均匀，取样可能缺乏代表性解决方法：增加取样点案例：原料微生物限度超标调查-*-偏差概述：某批号原料，微生物限度检查102cfu/克，超出标准（100cfu/g)偏差调查试验器材，溶剂，培养基，检验过程，培养过程，读数过程等都无偏差样品取样按SOP进行，系４个包装的混合样复试结果，87cfu/克，虽合格，但接近上限，不能检查取平均值或取代初试结果措施：四个包装分别取样，分别检验微生物和细菌内毒素结果：300，143，145，20cfu/g；细菌内毒素合格鉴别：菌种较杂。结论：确信来源于原料，4号包装可以使用，其余退供应商。CAPA：供应商审计与质量提高灭菌（过滤）前各工序风险评估-*-潜在风险：灭菌前微生物失控01后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底02原因：03设备清洁、消毒不当04包装容器清洗不当（大、小容量注射剂）05生产环境和操作人员引入06关键设备偏差07残留微生物在适宜的条件下繁殖08灭菌（过滤）前各工序风险评估-*-管理措施（监控）SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性年度质量回顾可反映整体状况制定灭菌（过滤）前微生物含量警戒、纠偏、合格标准样品应反映最差情况12345灭菌前各工序风险评估-*-01管理措施（设备清洁）03经验证的CIP和SIP方法/程序02设备的状态管理04如何控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细规定CIP、SIP的周期与有效期05灭菌（过滤）前各工序风险评估-*-01管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）02洁净区应有动态控制标准，并按计划监控03HVAC系统宜采用恒风量送风设计04高效过滤器每年２次PAO或DOP测试05封闭式生产设备06减少人员接触物料的机会灭菌（过滤）前各工序风险评估-*-管理措施（防止微生物过度繁殖）1控制各步骤的时限2选用可靠的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证3发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品4合理的生产安排5实例：生产安排不恰当-*-2007年某肠内营养乳剂产品01批量：5000L02灭菌柜次：10次03配制到最后柜次开始时限为18小时04等待灭菌时存放温度20℃以下05偏差现象06第9、第10柜产品出现絮凝07实例：生产安排不恰当-*-01偏差调查：实验室、生产过程、生产安排02发现嗜冷微生物大量繁殖03当天第2批，两批间只进行批间淋洗04结论：05原料中偶染嗜冷微生物06已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染07在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变实例：生产安排不恰当-*-01风险评估02原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制03批量过大，每天2批的生产安排不恰当04措施05每天生产一批，完成后作彻底清洁06未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液07风险回顾：无类似偏差发生灭菌前各工序风险评估-*-风险评估01通过对每年灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险是否得到了有效的控制02通过生产环境动态监控数据回顾性评价，证明洁净环境状况良好03通过关键生产设备偏差统计反映设备状况04大、小容量灭菌工序的风险评估-*-潜在风险1灭菌设备运行故障2二次污染3已灭菌产品和未灭菌产品混淆4后果：达不到无菌保证的要求5主要原因6记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真7热交换器泄漏，导致热传递介质染菌8管理不当9纯化水或注射用水案例：水循环喷淋灭菌柜二次污染-*-01作传热介质-过热水02灭菌03加热时开工业蒸汽04冷却时，可用冷冻05水或自来水冷却06受热均匀07软袋灭菌时，用过热水08较多，但需加压缩空气大小容量灭菌工序的风险评估-*-STEP4STEP3STEP2STEP1管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。定期对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。定期对热交换器进行泄漏检测。大小容量灭菌工序的风险评估-*-管理措施（防止混淆）01整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离02采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。03待灭菌区与已灭菌