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应用UgiMichael串联反应构建杂环化合物的研究进展

DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2019007112文章来源：《化学试剂》

2019年第41卷第9期

应用Ugi/Michael串联反应构建杂环化合物的研究进展

商天奕，刘琰*

(信阳农林学院生物与制药工程学院，河南信阳464000)

摘要

杂环化合物是许多天然产物和药物分子的核心骨架，具有广泛的

生物活性和药理作用。因此如何快速高效地构建小分子杂环化合物库

成为当今药物化学领域的研究热点。Ugi反应在合成分子多样性方面

具有得天独厚的优势，能够解决待合成化合物数量庞大、结构复杂的

难题；同时Michael加成反应能快速形成C—C/C—N键，从而构建

出不同骨架的环系。目前，Ugi/Michael串联反应已经成为构建杂环

化合物的有力工具。作者长期致力于应用Ugi串联反应构建具有潜在

药理活性的杂环分子，将近年来Ugi/Michael串联反应的研究进展与

课题组的研究工作相结合对这一领域进行综述。

引言

Ugi反应是一分子胺、一分子醛、一分子酸和一分子异腈缩合成

α-酰胺基酰胺的4组分反应。自1959年首次报道以来，Ugi反应被广

泛应用于有机合成方法学[1-7]。二十一世纪初，随着多样性导向合成

（DOS）受到学术界的广泛关注[8-12]，作为这一领域代表工作的

Ugi反应，也焕发出新的生机与活力，成为新的研究热点。当今合成

化学面临着待合成分子数量庞大，结构复杂等诸多难题，而Ugi反应

能构建出一系列具有结构多样性的分子，再通过分子内双官能团间的

串联反应合成骨架各异的环状化合物。同时，相比于传统的合成方法，

Ugi串联反应避免了多步纯化以及保护/脱保护等繁琐过程，其优势明

显。Ugi串联反应的一般合成思路是：通过Ugi反应与分子内的后续

反应或多米诺反应串联，实现“一锅煮”构建目标化合物。

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杂环化合物是一类非常重要的有机分子，具有广泛的生物活性和

药理作用，目前许多用于临床或研发中的药物结构中都含有杂环。同

时杂环化合物在农药、材料、染料和新能源燃料等精细化工领域也有

着极其广泛的应用。因此杂环化合物的高效构建变得至关重要。近年

来，应用Ugi/Michael串联反应构建杂环化合物领域的研究成果层出

不穷，形成了一套独有的设计思路与理论体系，并日益成为构建杂环

化合物的重要手段。本文将对这一领域的研究进展作一综述。

按照产物骨架的不同类型，Ugi/Michael串联反应体系可以细分

为以下3类：1）Andreana体系，主要用于合成氮杂螺环烯酮和2,5-

二羰基哌嗪类杂环化合物；2）VanderEycken体系，主要用于合成

内酰胺类化合物；3）新型1,4-加成型，主要用于合成环戊烷并吡啶酮

类化合物。基于其在多样性导向合成中的应用，Ugi/Michael串联反

应正日益成为广大药物化学工作者的优选，它犹如一个反应池，当我

们输入不同的反应模块（Ugi反应的不同组分），就能够按照事先设

计好的反应路径完成不同骨架类型杂环化合物的合成（如下图所示）。

然而对反应路径的精确控制完全依赖于对于不同类型Ugi/Michael串

联反应机理的充分研究，下面将依次介绍不同反应类型Ugi/Michael