已上市药品变更指导原则.docVIP

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附件

已上市中药生产工艺变更研究

技术指导原则

一、概述

本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。

已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。

根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。

申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。

由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。

二、基本原则和要求

已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：

（一）“必要、科学、合理”原则

已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请

响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。

（二）药材前处理工艺变更分类

药材的前处理是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。

1．Ⅰ类变更

包括但不限于以下变更：

（1）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。

（2）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。

（3）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。

2．Ⅱ类变更

包括但不限于以下变更内容：

（1）含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。

（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。

3．Ⅲ类变更

包括但不限于以下变更内容：

（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。

（2）原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌。

（3）药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。

（三）提取纯化工艺变更分类

本指导原则中的提取纯化工艺除提取、纯化外，还包括药液的浓缩、干燥工艺。提取纯化工艺直接影响中药产品的物质基础。提取纯化工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物成份种类、含量及物料性质等的影响。当变更涉及关键工艺环节或主要工艺参数时应特别慎重。此外，提取溶剂用量的变更，一般按照Ⅲ类变更进行研究，若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行研究。

1．Ⅰ类变更

包括但不限于以下变更内容：

（1）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。

（2）不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。

（3）不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。

（4）不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或