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癌癌症症免免疫疫治治疗疗中中的的CAR-T技技术术：：原原理理、、进进展展与与挑挑战战

癌症免疫治疗是近年来医学领域最具突破的研究方向之一，而嵌合抗原受体T细胞（ChimericAntigenReceptorT-Cell,

CAR-T）技术作为该领域的明星疗法，已成功将某些血液系统恶肿瘤的治疗推向了新的高度。这项结合基因工程、细胞生物

学和免疫学的创新技术，通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其具备精准识别并杀伤癌细胞的能力，开创了癌症治疗的新范

式。

一一、、CAR-T技技术术的的基基本本原原理理与与结结构构设设计计

1.1T细细胞胞的的天天然然抗抗肿肿瘤瘤机机制制

人体T细胞通过表面T细胞受体（TCR）识别主要组织相容复合体（MHC）呈递的抗原肽段，这一过程需要共刺激信号（如

CD28或4-1BB）的参与才能完全激活。然而，肿瘤细胞常通过下调MHC表达或缺乏共刺激分子来逃避免疫监视，导致天然T

细胞无法有效识别和攻击癌细胞。

1.2嵌嵌合合抗抗原原受受体体的的结结构构创创新新

CAR-T技术的核心在于构建人工合成的嵌合抗原受体，其结构包含四个关键功能域：抗原识别域：通常采用单链抗体片段

（scFv），可直接识别肿瘤表面抗原，无需依赖MHC呈递铰链区：调节受体与靶细胞的空间距离，影响信号传导效率跨膜结

构域：锚定受体于细胞膜，常用CD8α或CD28跨膜区胞内信号域：第一代CAR仅含CDζ链；第二代加入CD28或4-1BB共刺

激域；第三代整合多种共刺激分子；第四代（TRUCKCAR）可分泌细胞因子增强微环境调控

1.3基基因因递递送送系系统统的的演演进进

病毒载体（如慢病毒、γ-逆转录病毒）仍是主流转导方式，其稳定整合特可确保CAR的持续表达。非病毒系统如电穿孔转座

子（SleepingBeauty）、CRISPR-Cas9基因编辑等新技术正在快速发展，具有更低成本、更高安全的潜力。

二二、、CAR-T疗疗法法的的临临床床转转化化路路径径

2.1细细胞胞制制备备标标准准化化流流程程

1.白细胞分离：通过单采术获取患者外周血单个核细胞

2.T细胞激活：CD/CD28抗体磁珠刺激T细胞增殖

.基因修饰：病毒载体转导CAR基因

4.体外扩增：IL-2/IL-7/IL-15等细胞因子支持下培养2-周

5.质量检测：流式检测CAR表达率，排除内源病毒感染

6.回输治疗：经清淋化疗后静脉输注CAR-T细胞

2.2已已获获批批的的适适应应症症与与疗疗效效

截至202年，FDA批准的6款CAR-T产品主要针对血液肿瘤：CD19靶向：Kymriah（tisagenlecleucel）治疗B-ALL和

DLBCL，客观缓解率（ORR）达8%BCMA靶向：Abecma（idecabtagenevicleucel）治疗多发骨髓瘤，ORR约72%

CD22靶向：Tecartus（brexucabtageneautoleucel）用于套细胞淋巴瘤

值得关注的是，KitePharma的Yescarta在ZUMA-7试验中显示，二线治疗大B细胞淋巴瘤的完全缓解率（CR）达9%，显著优

于传统化疗。

三三、、CAR-T治治疗疗的的关关键键技技术术挑挑战战

3.1靶靶抗抗原原选选择择与与脱脱靶靶效效应应

理想的肿瘤相关抗原应具备：肿瘤特异高表达（如CD19在B细胞恶肿瘤）非必需（避免正常组织毒）空间可及

（如实体瘤中的Claudin18.2）目前面临的主要困境包括抗原异质（如CD19丢失导致的复发）和on-target,off-tumor毒

（如HER2-CAR引发的心肌损伤）。

3.2细细胞胞因因子子释释放放综综合合征征（（CRS））

约70%患者出现CRS，机制涉及CAR-T激活后大量释放IL-6、IFN-γ等炎症因子。Tocilizumab（IL-6R拮抗剂）联合糖皮质激素

可有效控制重症CRS，新型预防策略如工程化分泌抗炎细胞因子的CAR-T正在临床试验中。

3.3肿肿瘤瘤微微环环境境抑抑制制

实体瘤的物理屏障（如致密基质）、免疫抑制细胞（Treg、MDSC）及PD-L1等检查点分子严重限制CAR-T疗效。联合疗法如

局部放疗破坏基质、CAR-T联合PD-1抑制剂、或表达趋化因子受体（如CXCR2）增强肿瘤浸润，显示出协同增效潜力。

四四、、前前沿沿技技术术突突破破与与发发展展方方向向

4.1通通用用型型CAR