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厌氧菌及抗厌氧菌抗菌药的研究进展

厌氧菌感染是目前比较常见的一种感染.由于厌氧菌会产生抗生素耐药性所以一般抗生素治疗临床疗效不是很好。该文对厌氧菌进行分类并探讨每类菌株的耐药性机制的产生和对抗生素的敏感性并试图找到解决厌氧菌感染的有效治疗方法。

厌氧菌是指一类只能在低氧分压的条件下生长,而不能在空气或浓度下的固体培养基表面生长的细菌。厌氧菌广泛存在于人体皮肤和腔道的深部黏膜表面,大多数对人体无害,但在组织缺血、坏死,或者需氧菌感染等情况下,会诱发感染,多见于如腹腔内感染、牙周炎及妇科炎症、外伤及上呼吸道感染等一系列疾病中。参与这些感染的厌氧微生物常常包括脆弱拟杆菌、啮蚀艾肯菌、具核梭杆菌、普雷沃菌属、消化链球菌属及紫单胞菌属等。近年来,随着抗生素研究的飞速发展,细菌耐药性的问题也日益严重。这一问题在对厌氧菌感染的治疗中也很突出。到目前为止几乎所有的抗厌氧菌抗生素都发现了相应的耐药菌。此外对多种抗生素同时耐药的厌氧菌,如脆弱拟杆菌属,也呈快速增加的趋势。因此研究和开发具有多种新型抗厌氧菌机制的广谱抗生素已成当务之急。笔者对各种厌氧菌耐药机制的产生及对抗生素的敏感性进行评述与分析,试图使人们关注解决厌氧菌耐药问题的有效方法。

1.厌氧菌的耐药机制

厌氧菌耐药主要是通过分子和细胞个水平上的调控所实现的,主要包括抗性基因的表达及转移,抗生素降解酶的产生,抗生素作用靶点的修饰。厌氧菌耐药的几种主要机制见图1。

图1厌氧菌耐药的几种主要机制

各种不同的厌氧菌耐药机制也各不相同。临床标本中分离率最高的厌氧菌之一——脆弱拟杆菌,主要通过产内酰胺酶或其他酶导致对青霉素和氨苄西林耐药。而革兰阳性厌氧菌如产气荚膜梭菌等,则是通过接合方式,传递携带耐药基因的质粒,使敏感菌株获得耐药性。耐药基因的转移与环境刺激有关,即低浓度抗生素即可极大刺激耐药质粒或转座子的转移。因此抗生素对细菌的作用首先是促使耐药基因转移,其次才是选择耐药菌株。转座子可以对某个或某些厌氧菌有高度特异性,或与需氧菌有同源基因。人体的定植菌群就像耐药基因库,将耐药基因传递给不同部位的暂住菌,厌氧菌与需氧菌分享和互换基因材料。

2.根据革兰染色法对厌氧菌分类

按革兰染色法可将厌氧菌分为两类革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌。革兰阴性厌氧菌主要包括脆弱拟杆菌属、普氏杆菌属、卟啉单胞菌属及梭形杆菌属。革兰阳性厌氧菌则包括了一些厌氧的杆菌及球菌,其中杆菌又可分为形成芽孢和不形成芽孢两类。各种不同的厌氧菌对抗生素的敏感性不同。各种厌氧菌的分类及对抗生素的敏感性见表1

3.结构修饰获得的新型抗厌氧菌抗生素研究进展

目前对厌氧菌的抗生素开发研究主要集中在对抗生素的结构改造上如通过对喹诺酮类药物进行结构修饰以增强其抗厌氧菌活性并扩展其抗菌谱。新型微生物来源的抗厌氧菌抗生素也有报道,如来源于担子菌的短截北风菌素结构类似物,具有新型抗菌机制此外还有直接利用天然活性物质来研究其抗厌性氧菌活如等通过体外试验证实了保加利亚蜂胶具有抗多种厌氧菌活性。目前新型抗厌氧菌进抗生素的研究方向及展见表2。

3.1.新型喹诺酮类抗菌药

第1、2代喹诺酮类药物,大部分抗厌氧菌作用仍相对较弱,且抗菌谱较窄,仅少数抗菌药物如加替沙星等具有较强的广谱抗厌氧菌活性。而报道的最新的喹诺酮类,不仅对和厌氧菌都有很高的活性,而且对多药耐受的需氧菌,尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌及耐万古霉素的肠球菌都有良好的抗性。此外的优势还体现在对其他喹诺酮类耐药的厌氧菌的作用。等报道对多株高致死型耐药厌氧菌甚至加替沙星都对其无效,然而这些菌株却对全部敏感。但目前体内药效学研究,抗菌谱也有待进一步地扩宽。此外,最近批准上市的喹诺酮类药莫西沙星,也显示出良好的抗厌氧菌体外活性。

3.2.含咪唑杂环类药物

苯咪唑类药物原是一种被广泛用于治疗胃酸过多及胃溃疡的离子泵抑制剂。等首次发现该类药物对于口腔厌氧致病菌具核梭杆菌和中间普雷沃杆菌有较高的活性。此类药物的优势还体现在抗菌作用的选择性,其中以兰索拉唑为典型代表。人口腔值接近于中性约,而龋齿和牙周炎病灶处的口腔由于致病菌的产酸作用而偏酸性，约为,兰索拉唑在中性下几乎无活性,在酸性时活性最强,因此可以选择性地杀伤病原菌而对口腔中的正常菌群没有影响。此外,兰索拉唑具有新型的抑菌机制其不仅具有抑制离子泵的活性,同时通过抑制氧化酶来抑制能量代谢,并对微生物的氨基酸及多肽代谢也有抑制作用,从而不易引发耐药性。

3.3β--内酰胺类抗生素

3.3.1内酰胺抗生素内酰胺酶抑制剂

拟杆菌属对青霉素和氨苄西林的耐药性原因是染色体编码的功能组头孢菌素酶是不可转移的,幸运的是这些菌属的内酰胺酶被这样个羟嗪内酰胺