药物的安全性评价试验方法.ppt

局部用药的毒性试验是根据局部用药部位的解剖和生理特点设计的。涂剂、擦剂皮肤用药膏剂、凝胶剂其他透皮吸收制剂常用局部用药制剂滴眼剂、滴鼻剂喷雾剂、肌内注射直肠和阴道制剂第十九章局部用药的毒性研究第31页，共43页，星期日，2025年，2月5日关于药物的安全性评价试验方法第1页，共43页，星期日，2025年，2月5日第一节新药急性毒性试验急性毒性：24h内单次或多次大剂量给予某种药物所出现的有害作用。急性毒性试验毒性反应类型定性出现和消失时间可能的靶器官和死亡原因致死量定量最大给药量半数致死量第2页，共43页，星期日，2025年，2月5日急性毒性试验的目的和意义：1、测定药物的半数致死量及相关参数2、通过观察药物急性中毒症状，推测药物的毒性靶器官3、为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考第3页，共43页，星期日，2025年，2月5日二、试验内容（一）半数致死量（LD50）试验目的：观察一次给予受试药物后动物产生的毒性反应和死亡情况，计算LD50。试验方法：1、动物：小鼠或大鼠2、动物分组：随机原则3、剂量设计：5~6个剂量组（LD0~LD100）4、给药途径：两种5、观察时间：14天左右第4页，共43页，星期日，2025年，2月5日6、观察指标：中毒症状、LD50中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳等），呼吸频率，肛门周围有无污染，眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变化等剖检检查：各脏器的变化等。组织切片第5页，共43页，星期日，2025年，2月5日急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统第6页，共43页，星期日，2025年，2月5日LD50测定的缺陷：1、动物消耗量大，获得的信息有限2、影响因素较多，数据重复性较差3、从安全性评价角度来看，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒性信息第7页，共43页，星期日，2025年，2月5日（二）最大给药量试验在受试药物合理的最大容积和最高浓度条件下，单次或24h内多次给予试验动物不产生死亡的最大给药量试验。常用于某些低毒的药物急性毒性试验。第8页，共43页，星期日，2025年，2月5日（三）最大耐受量试验单次给药引起动物出现明显的中毒反应而未发生死亡的剂量。多用于毒性较小的药物研究第9页，共43页，星期日，2025年，2月5日试验方法：1、动物：小鼠、大鼠、犬等2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只（雌雄各半）3、给药途径：临床给药途径4、试验对照：5、观察时间：7~14天大体解剖如有改变——组织切片6、结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24h内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程提供不引起动物死亡的最大剂量。第10页，共43页，星期日，2025年，2月5日（四）固定剂量试验不以死亡作为观察终点，而是以明显的毒性体征作为重点进行药物的急性毒性评价。试验方法：选5、50、500、2000mg/kg四个固定剂量进行试验动物：大鼠预试：500mg/kg正式试验：根据预试结果，从四个固定剂量中选择一个可能产生明显毒性，但不引起死亡的剂量进行试验。观察指标：同半数致死量试验。第11页，共43页，星期日，2025年，2月5日固定剂量法试验结果的评价剂量（mg/kg）试验结果存活数100%100%存活，毒性表现明显100%存活，无明显毒性反应5高毒（LD50mg/kg）有毒（LD50：25~50mg/kg）用50mg/kg试验50有毒或高毒，用5mg/kg试验有害（LD50：200~2000mg/kg）用500mg/kg试验500有毒或有害，用50mg/kg试验LD502000mg/kg用2000mg/kg试验2000用500mg/kg试验该药物无严重急性中毒