蛋白质的修饰与降解课件.pptxVIP

蛋白質的修飾與降解;磷酸化

脂基化

甲基化

乙醯化

糖基化

SUMO化

巴豆醯化

;一、磷酸化;cAMP啟動PKA影響糖代謝示意圖;;調節細胞極性;2.IP3/DAG-PKC通路;PKCsignaling;激素;EGFR介導的信號轉導過程;催化蛋白質去磷酸化的蛋白磷酸酶;二、脂基化;三、甲基化;四、乙醯化;五、類泛素化--SUMO化(smallubiquitinrelatedmodifier);E1活化酶、E2結合酶、E3連接酶

SUMO的C-端Gly殘基和底物蛋白Lys的-氨基間形成一個異肽鍵

SUMO的C-末端短肽切除，暴露出Gly-Gly模特序列，使其變成成熟的功能蛋白

去SUMO化Ulp

;;SUMO化修飾的生物學作用;六、巴豆醯化;七、不同翻譯後修飾相互協調與影響;八、研究策略;第二節蛋白質的降解;細胞內成分的主要降解途徑;一、UPS（ubiquitin-proteasomesystem）;泛素;1.泛素化(ubiquitination);泛素化過程;帶有成串泛素分子的底物蛋白再被26S蛋白酶複合體識別

蛋白酶複合體分子量極其巨大

在蛋白酶複合體腔中，蛋白質被水解;TheoncoproteinSS18-SSX1promotesp53ubiquitinationanddegradationbyenhancingHDM2stability.;

穩定殘基:半胱、丙、絲、蘇、甘、纈、蛋

肽鏈內部的保守序列：PEST使蛋白質分子短命----UPS識別信號

去泛素化酶（deubiquitinatingenzyme，DUB）;如週期蛋白，基因表達、細胞增殖、炎症反應、誘發癌瘤（促進抑癌蛋白P53降解）

蛋白濃度的週期性降低正是泛素介導的蛋白酶複合體作用的結果。;二、自噬溶酶體系統;什麼是自噬？;細胞自噬的分類;Autophagy;基礎自噬：是一種在大多數細胞中持續發生而水準相對較低的細胞自噬過程,對細胞內物質的更新及細胞內環境穩態的維持具有不可或缺的作用。

誘導自噬：是細胞應對外界刺激的一種保護反應。缺少營養物質或能量、受到氧脅迫等情況下,細胞的自噬水準在短時間內劇烈升高的細胞自噬過程。

如哺乳動物出生後初期,由於母體不再提供營養來源,幼體的細胞自噬非常活躍,這為維持其生命活動起了非常重要的作用。;自噬進程;第一步：自噬的誘導

;;;第二步：自噬體的成核，細胞在接受自噬誘導信號後，在胞漿中形成一個小的膜樣結構:分離膜(isolationmembrane，IM)，然後不斷向兩邊延伸，成扁平狀，被稱為前自噬體(pre-autophagosomePAS)，是自噬發生的標誌之一。需要Atg6（Beclin1）-ClassⅢPI3K複合體以及Atg12-Atg5-Atg16L複合體.

形態特點：自噬前體多呈新月形或半環形，為游離雙層膜結構，兩層膜之間有腔。隨著自噬前體增大和包裹內容物，內腔變得不明顯。多種ATG蛋白參與自噬前體的組裝。;;第二步：自噬體膜的延伸，自噬前體在兩個類泛素系統作用下，包括Atg12-Atg5-Atg16L複合體和LC3(Atg8)作用下，LC3不斷接受PE，擴展膜的長度，成為成熟的閉合自噬泡。

形態特點：自噬前體由半月形，不斷延伸成閉合的完整的雙層膜結構的圓形自噬泡，內容物為不斷捕獲的待降解的衰老的蛋白、細胞器、蛋白聚集體。;第三步：自噬體與溶酶體的融合，被運送到溶酶體，兩者的生物膜融合，變成一個自噬溶酶體(atuolysosome)。;第四步：自噬溶酶體內的酸性水解酶降解囊泡中的內容物，成為降解性自噬體(degradativeautophagicvacuole)。;①自噬的誘導;自噬的調節;自噬調控的中心分子TOR(targetofrapamycin);Atg1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,哺乳動物中同源蛋白ULK1,ULK1以複合物的形式存在,除了ULK1本身,還包括mAtg13、FIP200(一種與黏著斑激酶FAK相互作用的蛋白)和Atg101。;AMPK是細胞中感受能量狀態調節代謝的一個蛋白激酶,在自噬發生的調控中也發揮著重要的作用。低ATP水準狀態下(如饑餓或缺氧)AMPK能感受AMP的水準變化而啟動,從而磷酸化結節性硬化複合體TSC2(tuberoussclerosisprotein)加強TSC1/2對Rheb的抑制,最終使mTOR的活性被抑制,誘導細胞發生自噬。;Atg9是迄今發現的唯一一個編碼跨膜蛋白的Atg基因,能通過影響膜泡運輸對自噬發生起調控作用。營養物質缺乏

時,Atg9與Atg23、

Atg27結合,將它們運

輸至PAS;;在At