《肿瘤基因与调控基因》课件.pptVIP

肿瘤基因与调控基因探索基因奥秘，揭示肿瘤发生机制

课程概述课程目标掌握肿瘤基因与调控基因的基本概念主要内容基因基础知识、肿瘤基因、基因调控机制学习成果

第一部分：基础知识基因结构与功能DNA双螺旋结构，基因编码蛋白质基因表达过程转录、翻译、调控机制细胞周期G1、S、G2、M阶段，检查点控制

什么是基因？DNA结构由脱氧核糖、磷酸和碱基组成A-T和G-C碱基配对形成双螺旋基因的定义能够编码蛋白质或RNA的DNA片段人类基因组约含2万个基因基因功能控制生物体特征指导细胞合成特定蛋白质

基因表达过程转录DNA转录为RNARNA加工RNA剪接形成成熟mRNA翻译mRNA翻译为蛋白质调控各环节均受严格调控

细胞周期G1期细胞生长，为DNA合成做准备1S期DNA复制2G2期细胞继续生长，为分裂做准备3M期有丝分裂，形成两个相同的子细胞4

第二部分：肿瘤基因2肿瘤基因主要类型原癌基因和抑癌基因350+已发现的癌症相关基因数量仍在持续增加40%肿瘤中存在基因突变导致细胞信号通路异常

肿瘤基因概述1定义与肿瘤发生、发展相关的基因2分类原癌基因、抑癌基因、DNA修复基因3发现历史从病毒致癌研究到人类基因组计划

原癌基因1定义促进细胞增殖的基因，突变后导致异常活化2主要类型生长因子、受体酪氨酸激酶、信号转导分子3功能特点调控细胞增殖、分化、存活和血管生成

抑癌基因1定义抑制细胞异常增殖的基因，失活后导致肿瘤2主要类型细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡相关基因3功能特点需两个等位基因同时失活才表现功能缺失

原癌基因激活机制1点突变单个碱基改变导致活性增强基因扩增基因拷贝数增加导致过量表达染色体易位基因重排形成融合蛋白或调控异常

抑癌基因失活机制突变碱基改变导致蛋白功能丧失缺失基因片段或整个基因丢失表观遗传修饰启动子甲基化导致表达抑制

常见肿瘤基因举例RAS家族KRAS、HRAS、NRAS，参与信号转导MYC转录因子，调控细胞增殖和代谢p53基因组守护者，调控细胞周期和凋亡RB控制G1/S期转换，抑制细胞增殖

RAS基因功能GTP酶，参与细胞信号转导突变类型主要为点突变，导致持续活化相关肿瘤胰腺癌、结直肠癌、肺癌等治疗意义重要的治疗靶点和预后标志

MYC基因功能转录因子，调控约15%人类基因表达调控网络影响细胞增殖、代谢和分化在肿瘤中的作用约70%肿瘤中表达增高，促进恶性转化

p53基因基因组守护者维持基因组稳定性功能细胞周期调控、促进DNA修复、诱导凋亡突变与肿瘤超过50%肿瘤含p53突变，是最常见的基因改变

RB基因1首个发现的抑癌基因1986年从视网膜母细胞瘤中分离G1/S细胞周期检查点控制细胞从G1期进入S期30%肿瘤发生率多种肿瘤中发现RB功能丧失

第三部分：基因调控转录调控启动子、增强子、转录因子作用1表观遗传调控DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA转录后调控RNA剪接、稳定性、翻译调控蛋白质水平调控翻译后修饰、蛋白质降解

基因调控概述1定义控制基因表达的时间、位置和水平的过程2重要性维持细胞正常功能，适应环境变化3调控层次转录、翻译、蛋白质功能多层次协同调控

转录水平调控启动子基因上游的调控序列RNA聚合酶结合位点增强子远距离调控元件增强转录活性转录因子结合特定DNA序列激活或抑制转录

表观遗传调控DNA甲基化甲基基团添加到CpG位点，通常抑制基因表达组蛋白修饰乙酰化、甲基化等改变染色质结构非编码RNA调控基因表达而不编码蛋白质

DNA甲基化机制DNA甲基转移酶催化甲基添加到胞嘧啶功能基因沉默、X染色体失活、基因组印记3与肿瘤的关系全基因组低甲基化，抑癌基因启动子高甲基化

组蛋白修饰修饰类型主要位点功能影响乙酰化赖氨酸残基激活转录甲基化赖氨酸、精氨酸激活或抑制磷酸化丝氨酸、苏氨酸染色质构象变化

非编码RNAmicroRNA约22nt短链RNA抑制mRNA翻译或促进降解长链非编码RNA长度200nt调控基因表达、染色质结构调控功能转录调控表观遗传修饰翻译抑制

转录后调控mRNA剪接去除内含子，连接外显子mRNA稳定性调控mRNA的半衰期翻译调控控制蛋白质合成效率

第四部分：肿瘤中的基因调控异常转录调控异常转录因子突变或表达失调表观遗传改变甲基化模式改变，组蛋白修饰异常非编码RNA异常miRNA表达谱变化，lncRNA功能获得或丧失选择性剪接变化产生异常剪接变体，功能蛋白缺失

转录因子异常突变DNA结合域或转录激活域突变1表达失调过度表达或表达缺失功能改变调控靶基因谱改变

表观遗传异常全基因组低甲基化转座子激活基因组不稳定性CpG岛高甲基化抑癌基因沉默细胞周期失控组蛋白修饰改变染色质结构变化基因表达模式改变

microRNA异常60%肿瘤中表达异常miRNA表达谱可区分肿瘤与正常组织2功能分类致癌miRNA（增加）和抑癌miRNA（减少）1