缺血与再灌注损伤.ppt

黄嘌呤氧化酶的形成增多O2OH·黄嘌呤氧化酶黄嘌呤+O2.-+H2O2缺血期再灌注期尿酸+O2.-+H2O2ATPADPAMP腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤第22页，共70页，星期日，2025年，2月5日+O2NADH(I)NADPH(II)NADPH氧化酶H++O·-2+H2O2NADH氧化酶2.中性粒细胞激活（白细胞源性）第23页，共70页，星期日，2025年，2月5日细胞缺血补体激活C3膜磷脂分解白三烯激活再灌注时O2NADPH、NADH活性氧大量白细胞呼吸爆发(respiratoryburst)第24页，共70页，星期日，2025年，2月5日氧自由基缺血缺氧ATPCa2+进入线粒体线粒体功能受损细胞色素氧化酶系统功能失调4价还原H2O单电子还原线粒体3.线粒体功能障碍O2第25页，共70页，星期日，2025年，2月5日Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%O2肾上腺素红O-2·?4.儿茶酚胺?第26页，共70页，星期日，2025年，2月5日自由基的损伤作用1．膜脂质过氧化(1ipidperoxidation)增强磷脂膜膜内多价不饱和脂肪酸①破坏膜的正常结构。②改变血管的正常功能。③促进自由基及其它生物活性物质生成。④减少ATP生成。2．蛋白质功能抑制3．破坏核酸及染色体线粒体膜脂质过氧化不饱和脂肪酸／蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外Ca2＋内流增加；膜脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D→花生四烯酸代谢反应→增加自由基生成和脂质过氧化→前列腺素、血栓素、白三烯酶的巯基氧化，形成二硫键；使氨基酸残基氧化胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物。巯基氧化使肌纤维蛋白对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力。肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。碱基羟化或DNA断裂80％为OH·所致，因OH·易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合离子泵：钠钙内流信号传递蛋白：第27页，共70页，星期日，2025年，2月5日（三）OFR的损伤机制第28页，共70页，星期日，2025年，2月5日图10-2自由基对生物膜的损伤作用第29页，共70页，星期日，2025年，2月5日-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO蛋白质-蛋白质交联脂质-蛋白质交联二硫交联蛋白质断裂氨基酸氧化脂肪酸氧化脂质-脂质交联从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA第30页，共70页，星期日，2025年，2月5日二、钙超载（calciumoverload）Na+-Ca2+载体Ca2+BPrMtSRCa2+Ca2+——细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+第31页，共70页，星期日，2025年，2月5日各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。钙超载(calciumoverload)第32页，共70页，星期日，2025年，2月5日(一)钙超载的机制1.Na+-Ca2+交换异常2.生物膜损伤第33页，共70页，星期日，2025年，2月5日1.Na+/Ca2+交换异常Ca2+内流●细胞内高钠对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活●细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活●蛋白激酶C活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活细胞内酸中毒，再灌注时细胞外酸中毒被缓解，H+外流增加→钠内流增加→细胞内钠增加→进而激活钠钙交换→钙内流增加。第34页，共70页，星期日，2025年，2月5日PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白如α1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC→H+/Na+交换激活第35页，共70页，星期日，2025年，2月5日?肾上腺素能受体促进Ca2+内流ACcAMPPKACa2+ATPβ儿茶酚胺第36页，共70页，星期日，2025年，2月5日2.生物膜损伤细胞膜损伤膜通透性Ca2+内流原因：缺氧、自由基、钙激活磷脂酶肌浆网膜损伤钙泵功能障碍Ca2+摄取原因：自由基、磷脂酶线粒体膜损伤ATP钙泵功能障碍原因：自由基、磷脂酶第37页，共70页，星期日，2025