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子宫容受态的细胞和分子基础2025

1引言

胚胎植入是早期妊娠过程中的重要环节，接影响了后续妊娠事件甚至妊

娠结局。每个自然周期中，妊娠成功率只有不到30%,其中，围植入期的

妊娠丢失是妊娠失败的一个主要原因［1-2］o胚胎植入的先决条件是：

获得植入能力的囊胚以及进入容受态的子宫内膜［3］o子宫容受态的缺

陷会对后续妊娠事件产生不良影响，是造成辅助生殖技术中植入率较低的

主要原因之一［4］。子宫对胚胎植入的接受能力可以划分为3个阶段：容受

前期、容受态和不应期。在容受前期，子宫能够支持胚胎的发育，但是内

膜环境不适合胚胎的植入。只有当子宫进入容受态时，胚胎才能正常植入。

而当子宫进入不应期时，子宫环境不再支持胚胎植入，甚至不利于胚胎的

存活。子宫容受态只能维持一个较短的时间。在小鼠中，妊娠第1〜3天

是容受前期（妊娠第1天即小鼠交配见栓的当天），子宫在妊娠第4天建

立容受态，然后在妊娠第5天下午之前迅速进入不应期。胚胎植入发生在

妊娠第4天的半夜。在人类中，分泌期的前7d被认为是容受前期，子宫

容受态出现在排卵后的第7〜9天，随后子宫进入不应期［5-6］o

2雌激素、孕激素指导子宫容受态建立

子宫容受态的建立受到卵巢雌、孕激素的精确调控。根据雌、孕激素水平

的波动变化，人类的月经周期可以划分为3个时期：月经期、卵泡期（也

称增殖期）和黄体期（也称分泌期）。在卵泡期，随着卵泡逐渐发育成熟

并分泌雌激素，子宫内膜细胞出现大量增殖。排卵后则进入黄体期，在黄

体分泌的孕酮和雌激素的作用下，子宫内膜进一步增生变厚，其中内膜基

质细胞向特化的、分泌型蜕膜细胞进行转化，即发生蜕膜化，为胚胎植入

做准备。子宫容受态的“窗口期”出现在分泌中期。如果没有胚胎植入,

黄体退化，激素撤退，已发生蜕膜化的子宫内膜迅速脱落，进入月经期［5］。

在小鼠动物模型中，妊娠第1天，子宫内膜上皮细胞在排卵前雌激素的影

响下处于增殖状态。从妊娠第3天开始，新形成的黄体合成并分泌大量孕

酮，刺激子宫内膜基质细胞的增殖，同时抑制上皮细胞的增殖。妊娠第4

天上午，小鼠卵巢会迎来一个小的雌激素分泌峰，雌、孕激素协同促使子

宫进入容受态，而胚胎植入发生在妊娠第4天半夜［6］o在几乎所有物

种中，孕酮对于子宫容受态的建立都是必不可少的，但是植入前雌激素的

作用则取决于物种。如上文所述，在大鼠和小鼠中，子宫容受态的建立依

赖于植入前的雌激素。然而，在豚鼠、兔子和恒河猴中，孕酮本身就足以

诱导子宫容受态的建立。但是值得注意的是，雌激素的作用并不能完全

被排除，因为这些物种的囊胚能够合成并分泌一定量的雌激素。人类

子宫容受态和胚胎植入是否需要植入前的雌激素尚存在争议［3,5］o

3赃、孕激素受体的调控机制

雌、孕激素主要通过它们各自的激素核受体发挥功能,即雌激素受体(ER)

和孕激素受体(PR)o当激素没有到来时，ER和PR与分子伴侣结合，

定位于细胞质中。一旦结合了激素配体，ER和PR会转运至细胞核，通

过招募转录辅因子，激活下游靶基因的转录［7］。ER和PR的表达水平、

稳定性、亚细胞定位、染色质结合和转录活性受到多层次的精确调节，包

括转录水平、转录后水平和翻译后水平的调控。近期有研究表明，甲基转

移酶METTL3介导的N6-腺昔酸甲基化(m6A)修饰能够通过在转录后

水平影响PR表达，从而参与调控子宫容受态和胚胎植入。METTL3可以

接结合在PRmRNA的5fUTR上，为其添加m6A修饰，增强其翻译效

率。因此，子宫条件敲除METTL3导致PR蛋白水平下调，损害孕酮信号，

最终引起子宫容受态缺陷和胚胎植入失败[]o子宫中的核受体共激活

因子NCOA6能够促进ER的泛素化并加速其降解。NCOA6的缺失会引

起子宫中ER蛋白异常上调，干扰雌、孕激素信号的平衡，造成子宫容受

态异常[9]o子宫中的丝裂原活化蛋白激酶p3a能够通过磷酸化E3泛

素连接酶UBE3C,从而抑制其介导的PR蛋白泛素化降解。子宫条件敲

除p3a同样导致PR蛋白水平下调，孕酮响应下降，子宫容受态建立失

败[10]oFK506结合蛋白FKBP52作为PR的伴侣分子，能够增强子

宫中的孕酮信号。FKBP52缺失的雌鼠完全不孕，子宫容受态存在明显缺

陷，胚胎植入失败，这是由于子宫中孕酮响应异常降低导致的，也称“孕

酮抵抗”[11-