基于细胞信号转导途径的药物设计.ppt

三、细胞的信号接收系统（D）胞质受体和核受体四、细胞内信号转导系统在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，主要包括第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶。外界刺激（如激素）被细胞表面受体接收后，通过膜上的受体蛋白偶联激活同样处于膜上的酶或离子通道，产生第二信使（胞内信使），才能完成跨膜信号转换，最终导致细胞反应。第二信使主要包括环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）、钙离子、1，4，5-三磷酸肌醇、甘油二酯、神经酰胺、花生四烯酸、一氧化氮等。1.胞内信使cAMP和cGMPcAMP介导的内源性调节物质以儿茶酚胺为主，还包括胰高血糖素、加压素、甲状旁腺素、降钙素、生长素、黄体生成素、生乳素、胸腺素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、促黑色细胞素、4-甲基组胺以及前列腺素E等。cAMP---Ca2+内流---产生神经传递、肌肉收缩、转录翻译等各种细胞的生理活动。进入胞质的Ca2+除对上述酶促代谢和细胞各种功能活动均有触发作用外，还能激活胞膜上及胞质内存在的磷酸二酯酶，使cAMP开环分解成5-AMP失活，而Ca2+也随即被膜上存在的Ca2+泵排出胞质，完成一次信息传递的生理活动。cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素F20、2-甲基组胺、5-羟色胺以及缩宫素等。cGMP在细胞内侧除产生与cAMP相拮抗的作用外，还促进磷酸二酯酶对cAMP的破坏灭活，因而导致与上述第一类内源性调节物相反的生理功能活动。胞内信使cAMP和cGMP是一对非常重要的生理调节物质，在存在上相互消长，在功能上相互拮抗，共同平衡调节机体细胞内各种功能活动的增高或降低。2.钙离子作为胞内信使Ca2+这种简单的离子不能轻易地产生或消灭。Ca2+作为胞内信使的基础，首先是细胞质与胞内钙库（某些细胞器）或胞外Ca2+之间存在浓度梯度，这种梯度则是靠膜上的Ca2+转移系统维持。由于胞内的Ca2+浓度很低，而胞外的Ca2+浓度要高几个数量级，因此当一种刺激能使胞外即使少量的Ca2+进入细胞溶质时，就令细胞溶质的Ca2+浓度大幅增加，继而同一些与Ca2+能够高度亲和的蛋白质或酶结合，使其激活，引起生理反应，从而起到传递胞外信号的作用。3.磷脂酰肌醇信号通路是G蛋白偶联受体的信号转导通路中的一种途径。在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号——“双信使系统”。IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内的Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DG活化，使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，使不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。4.酪氨酸蛋白激酶途径受体型TPK-Ras-MAPK途径：胰岛素、表皮生长因子（EGF）或血小板源生长因子（PDGF）类配体与TPK受体结合后，受体二聚体化和自身磷酸化。然后中介分子如Grb2和Sos与受体胞内区上已磷酸化的酪氨酸结合，进一步激活Ras蛋白，激活后的Ras蛋白再激活Raf，Raf是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化级联反应依次激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。最后MAPK进入细胞核，通过磷酸化调节转录因子的活性，影响某些基因的转录。JAK-STAT途径：细胞因子受体与配体结合后，通过胞质内的JAK（justanotherkinase，一类可溶性胞质酪氨酸蛋白激酶家族）磷酸化。活化的JAK可进而使其受体信号转导和转录激活因子（STAT）磷酸化。几种磷酸化的STAT与另一种DNA结合蛋白形成复合体，转移至核内，与细胞因子诱导基因的上游增强子区段结合，诱导基因的表达。五、第三信使在细胞核内，负责外信息传递的物质称为第三信使，又称为DNA结合蛋白。第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。六、对信号转导系统的药物干预1.影响信号分子的药物信号分子衍生物；信号分子代谢酶抑制剂；神经递质和离子转运体抑制剂2.影响信号接收系统的药物离子通道开放剂或拮抗剂；受体拮抗剂和激动剂3.影响细胞内信号转导系统的药物（1）第二信使的调节，如cAMP和cGMP的结构类似物；第二信使物质代谢酶抑制剂，如茶