血管能抑素及中药抗肿瘤血管生成研究进展.pdfVIP

【关键词】肿瘤;中药;血管能抑素;生物学效应;综述

血管生成与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。抗肿瘤血管生成主要针对已经

启动的新生血管,以肿瘤血管内皮细胞为靶点,具有特异性高、不易产生抗药性

等优点。迄今已发现了多种内源性血管生成抑制因子,其中一些已进入了临床试

验阶段。血管能抑素是继血管生成抑制素、内皮抑素之后新发现的一种来源于

Ⅳ型胶原α2链非胶原(NC1)区新的血管生成和肿瘤生长抑制因子,具有较强的

抑制血管内皮细胞增殖和迁移、诱导内皮细胞凋亡、抑制肿瘤的作用[1]。中药

在肿瘤防治领域中有其独特的功效,从中寻找新型抗肿瘤血管生成药物已成为抗

肿瘤血管生成研究的另一突破口。利用血管能抑素联合传统中药发挥协同作用,

在未来肿瘤的治疗中有着广阔的应用前景。笔者现就两者生物学效应、作用机

制以及在肿瘤治疗中的应用现状进行综述。

1血管能抑素对肿瘤血管生成的影响

Kamphaus等[1]发现,血管能抑素可呈剂量依赖性抑制体外培养的牛肺动脉内

皮细胞和人脐静脉内皮细胞的增生,并能特异性诱导内皮细胞凋亡。He等[2]研

究显示,大肠杆菌中表达血管能抑素的N末端基因片断在鸡胚绒毛尿膜囊实验中

能抑制鸡胚新生血管生成。血管能抑素作用机理十分复杂,涉及以下几个方面：

①通过抑制蛋白激酶B(Akt)和粘着斑激酶(FAK)的磷酸化,抑制纳巴霉素哺乳动

物靶子(mTOR)及其下游的靶位4E2BP1和p70s6k,来抑制FAK/磷脂酰肌醇3-激

酶(PI3K)/Akt信号通路,诱导procaspase-9的激活,下调胞内抗凋亡蛋白的水

平[3]。②作用于内皮细胞,抑制PI3K/Akt信号,介导FasL的表达,从而激活

FasL/Fas信号通路,通过活化caspase-8诱导细胞凋亡,降低胞内抗凋亡蛋白水

平[3]。③分别与内皮细胞表面的αvβ3和αvβ5整合素结合,引发信号转导,

诱导细胞凋亡[4]。

迄今,在动物实验中应用血管能抑素通过抑制血管生成、阻断肿瘤生长的营养

供应可抑制多种肿瘤细胞的生长和转移[5-6]。鉴于血管能抑素等血管生成抑制

因子“诱导休眠”的治疗肿瘤方式,将其与传统化疗、放疗等联合应用,发挥协

同作用,是抗血管生成治疗未来的主要发展趋向。何氏等[7]在鼠的异体移植肿

瘤模型上,观察到血管能抑素联合5-氟脲嘧啶组对胰腺癌抑制作用强于各单用

组,抑瘤率83.2%,联合组胰腺癌微血管密度(MVD)最低。Magnon等[8]将血管能

抑素与传统放疗联合,通过克服缺氧导致缺氧诱导因子的激活促进肿瘤新生血管

生成途径,改变了缺氧诱导肿瘤对放疗的抵抗,使其转变为缺氧诱导肿瘤细胞的

凋亡,增强肿瘤细胞对放疗的敏感性,取得更好的治疗效果。

2中药对肿瘤血管生成的影响

中医认为,肿瘤病机以“毒、瘀、积”为主,“毒”既包含了各种致癌因素,也

包含了癌本身;“瘀”为气血不畅所致;“积”为有形之肿瘤或癌。所以,中医治

疗肿瘤以解毒散结祛瘀为主。现代医学研究表明,肿瘤患者血液流变学变化特征

呈高粘滞状态,即“浓、粘、凝、聚”的改变。近年来,从天然植物或中药中寻

找新型抗肿瘤血管生成药物,是肿瘤研究的热点和突破口。一些中草药提取物及

复方制剂显示出较强的肿瘤新生血管抑制作用。

2.1有效成分

2.1.1人参皂苷Rg3人参皂苷Rg3是我国研制的一类抗癌新药——参一胶囊

的有效成分,存在于人参中的四环三萜皂苷,可通过抑制肿瘤新生血管的形成来

抑制多种肿瘤生长。有文献报道,人参皂苷Rg3可通过降低肿瘤组织的MVD和血

管内皮生长因子(VEGF)的表达,来实现对人乳腺癌移植瘤生成抑制[9]。陈氏等

[10]则通过研究人参皂苷Rg3对人肺腺癌A549细胞内源性分泌VEGF的影响,发

现其可使A549细胞凋亡,并通过抑制肿瘤细胞内源性分泌的VEGF来抑制肿瘤血

管生成。

2.1.2姜黄素类化合物姜黄素是从姜黄属植物姜黄、郁金、莪术等的根或茎

中提取的一种有效成分,具有明确的肿瘤防治作用[11]。实验表明,姜黄素可通

过抑制VEGF的表达、降低MMP-9的活性、促进血管生成抑制因子TSP的表达等

多种途径抑制肿瘤血管生成,有望成为一种新的血管生成抑制剂应用于临床[12-

13]。孙氏等[14]报道,姜黄素可通过抑制肝癌细胞BEL-7402中的VEGF蛋白和

mRAN的表达,来抗肝癌血管形成、抑制肝癌细胞的生长和转移。

2.1.3黄酮类化合物黄酮类化合物广泛存在于自然植物中,有多种生物学活

性。如槲皮素及其衍生物是植物界分布最广泛的黄酮类化合物,能通过下调

VEGF表达抑制实验性