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糖尿病肾病理论与实践复旦大学附属华山医院肾脏科林善锬
DN病程的特奌功能障碍很早己有临床表现时病变己重早期肾脏损标记不被一般人重视(MA)心血管併发症在肾损的同时存在
DN时的高灌注出现很早特别是IDN01病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降02在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球内跨毛细血管压力即可过高03
DN高灌注原因01血管活性物质对入球小动脉扩張作用ANPPGIGF生长激素等02致密斑负反馈机制失常03肾间质压力改变影响压力排钠关系
肾小球内跨毛细血管压力过高的后果
01.毛细血管内膜压力引导性损害02.系膜细胞上皮足突细胞内AngII表达过多作用於肾小球内各组织导致病理后果03.上皮足突细胞上AngII受体上调致使足突细胞脱落、旦白尿形成
压力刺激可以使系膜细胞产生AngII
局部产生的血管紧张素Ⅱ可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球肾小球细胞内皮素?细胞外基质金属蛋白酶巨噬细胞生长因子纤维细胞肾小球毛细血管单核细胞血管紧张素IAngII血管紧张素II
KidneyInternational?65?(1),?30-39.压力刺激可以使AT1R在足突细胞上表达过多
G血管紧张素可以使肾小球内皮细胞胞漿骨架结构异常从而影响选择滤过功能
旦白尿小管重吸收诱致小管间质病变肾病进展肾衰旦白尿
旦白在肾小管重吸收所啟动的基因NFκB相关基因ETMCPRANTESGMFβ相关基因CD100,OPOXRE相关生长因子相关EGFBMPVEGF
旦白在肾小管重吸收所致后果01补体活化02啟动局部RAS
糖代谢障碍01醛糖还元酶通路激活03PKC活化02已醣胺生成过多OGT活跃导致PAI-ITGFβ过多04AGE形成
ROSPKC生长因子细胞因子趋炎性物质
单核细胞吸附－MCP-1活化CD11b/18表达造血内皮细胞内皮细胞功能障碍单核细胞黏附ICAM-1VCAM-1凋亡生长因子细胞因子VSMC收缩增生移动凋亡细胞因子生长因子基质金属蛋白酶脂质氧化ox-LDLLox-1表达凝血PAI-1tPAAT1受体氧化应激斑块形成内皮细胞功能障碍斑块破裂－血栓
高糖↑DAG↑PKC↓eNOS↑ET-1↑VEGF↑TGF-βPAI-INFk-B↑NAD(P)H氧化酶血流异常血管新生通透性改变↑ECM血管阻塞↑趋炎性基因表达多种后果↑胶元↑FN↓纤溶↑ROS
RAS系统激活在DN发病中起重要作用AEDBCROS生成PKC兴奋高糖本身对RAS的兴奋作用AGE的促氧化作用早期肾脏异常血流动力学
RAS兴奋与PKC的激活ＡｎｇⅡAT1ＧPLCPIP2ＩＰ３DAGPKCPKC
RAS的激活多元醇通路脂质代谢紊乱氧化应激损伤高血糖非酶糖基化DNDAG-PKC通路糖尿病肾病的发病机制
高糖可以兴奋RASAmJPhysiolRenalPhysiol286:F1039-F1045,2004
01协同刺激TGF?产生02协同刺激PDGF产生03共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶04共同诱导细胞外基质的产生05共同抑制NO合成酶及cGMP产生06共同增加细胞内PKC活性07共同促进近端肾小管GluT1表达和活性AngⅡ与高糖协同作用可能机制
DN诊断中特别注意的一些问题
肾脏异常血流动力学01RPFGFR过高02对ACEI或ARB相反反应03异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关
Diabetes51:2025-2028.2002提示：1.RAS已兴奋但仍然未能完全克服高RPF过度兴奋的RAS可作用於出球小动脉使GFR过高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害
正常DM中发展为MA10-30％无蛋白尿20-30％MA-蛋白尿23-53％必需是单纯白旦白尿不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍合并夜间勺状血压特奌消失
Diabetes2993No4DifferenceresponsetoHighglucoseaccordingtodifferentN/D
Diabetes2003;4.354DifferenceinhemodynamicresponsetoAngIIindifferentN/D
尿中足突细胞排出数目与微量白旦尿发生及程度相平行可以作为推测DN发生与否以及进展予后等重要参考0102
PodocytenumberandAERDIABETES,VOL.51,OCTOBER2002
尿中TGFβ排泄量可能反映DN活动程度
生长发育对DN的影响01主要对I型DN较肯定，最近材料提示对II型也有关02有关机制GHIGHNO
EffectofpubercyandDN
DN肾穿刺指征0
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