药物的分子设计策略.pptVIP

;第四章药物的分子设计策略(1);一、药物研发的现状;产品格局;世界前10强制药公司畅销品种分布;国产畅销药10强销售额分布;问题：

a.??盲目性大，活性不能被预测。

b.??寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。

c.?疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识缺乏。

d.??对新药的有效性和平安性的要求越来越高。

;二、药物分子设计;创制新药的四要素;药物分子设计;1.分子的多样性;1).天然活性物质;SmallMoleculeNewChemicalEntities

01/1981-10/2008,BySource(N=1024)

;天然产物的结构改造;;长春碱;;喜树碱;微生物来源--桔青霉菌的代谢产物;动物来源--九肽替普罗肽〔Teprotide〕从巴西毒蛇的毒液中别离得到;2).经典方法;b.代谢产物中发现;c.临床药物的副作用;2)组合化学;;;;3).组合生物合成;聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。

在结构上分??大环内酯、多环芳香酮

由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、复原、脱水、环合等反响而生成。

通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式〔混合、匹配或交换〕克隆到微生物细胞中。;;;4).组合生物催化;cDNA

;对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用;2.分子的互补性;1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物;;a.基于数据库搜寻的分子设计;分子对接;b.全新药物分子设计;;全新分子设计的程式;基于受体结构的分子设计;2).反义寡核苷酸〔antisenseoligonucleotide〕;反义寡核苷酸;;肽核苷酸〔PNA〕;反义寡核苷酸药物;3.分子的相似性;电子等排(isosterism)

等效构象(conformationalequivalence)

基于药效团的设计(pharmacophore)

肽模拟物(peptidomimetics)

过渡态类似物(transitionstateanalogs)

基于配体结构的设计〔LBDD〕

定量构效关系(QSAR)

前药(prodrug);1).生物电子等排法;生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。

分类：

经典的生物电子等排体

非经典的生物电子等排体

;a.经典的生物电子等排体;;b).二价电子等排体;;;c).三价电子等排体;b.非经典的生物电子等排体;2).肽拟似物;通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特殊的生理行为

开发为药物

生物活性肽在临床应用中存在：

A.不稳定、易水解

B.选择性差、副反响多;定义：生物活性肽经结构修饰获得的化合物。

特点：根本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。

具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。

方法：

a.环化活性肽

b.限制性氨基酸的取代

c.肽类二级结构的分子拟似物

d.假肽

e.类肽;设计原理与方法;;;Tyr—Gly—Gly—Phe—Met甲硫啡肽(ME)

?

Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu亮啡肽(LE)

呈现二种不同构象：

反向平行β—折叠U型构象

完全伸展的构象

为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象

;;A系列：μ-受体选择性拟似物

B系列：μ-和δ-受体选择性拟似物，δ-受体选择性拟似物

C系列：μ-和δ-受体选择性拟似物;b.酰胺键拟似物—假肽设计;a).酰胺键的逆转修饰[-NH-C(O)-];b).酰胺键复原;c).亚甲基硫醚和亚砜[-CH2-S-,-CH2-S(O)-];分子模型研究说明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保存对肽骨架立体限制性。

硫醚易被氧化为R-或S-构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接受体能力。;d).亚甲基醚[-CH2-O-];e).亚乙基[-CH2-CH2-];3).类肽设计和其他;4.前药原理;目前临床上应用的不少药物存在着各种各样的问题:

--有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；

--有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；

--有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。

;在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。

药物的化学结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发