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PD-1抑5
制剂治疗胃癌耐药机制的研究进展202
前言
据研究数据报道，胃癌(gastriccancer,GC)在全球恶性肿瘤发病率居
第5位，死亡率居第5位[1]。由千早期GC通常无明显症状，大多数患
者初诊时已属进展期，因此，以手术为基础的综合治疗仍为其治疗的“金
标准”[2]。新型免疫疗法，如程序性细胞死亡蛋白1(programmed
cell
deathprotein-!,PD-1)抑制剂，在一定程度上改变了GC患者的治疗
前景。然而，仅有少数GC患者对PD-1抑制剂治疗有持久的应答，当肿
瘤细胞发生微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)
／错配修复基因缺失(differentmismatchrepair,dMMR)时，细胞内
肿瘤突变负荷增加，导致浸润淋巴细胞升高，肿瘤微环境中PD-1表达上
调，有助千PD-1抑制剂发挥治疗效果。有研究表明，免疫治疗的失败主
要与患者PD-1抑制剂耐药的产生有关，但对耐药机制的认识仍然不足[3]。
因此，阐明GC免疫耐药的机制对千改善其治疗效果和临床获益至关重要。
本文重点从肿瘤的分子机制和微生物及代谢组学方面总结了GC对PD-1
抑制剂治疗的耐药机制，旨在为逆转PD-1抑制剂耐药提供新的研究思路。
01主要信号通路异常激活
.1IFN-y信号转导
1
干扰素－y(interferongamma-y,IFN-y)具有促凋亡、抗肿瘤和抗增
殖作用，在调控先天性和适应性免疫反应中，尤其是在对抗肿瘤细胞、病
毒、细菌及相关病理性炎症过程中发挥重要作用[4]。IFN-y通过激活细胞
内分子网络发挥其生物学效应，其信号转导主要通过JAK/STAT通路介
导，该通路调节数百个基因的转录并介导各种生物反应。通路功能失常或
抑制会导致免疫功能下降，并可能促进肿瘤的发生或转移[5]。近期研究表
明，PD-1表达主要受GC中JAK-STAT通路相关的IFN-y控制，具有
PD-1表达的临床GC样本与基质中的CD8+T细胞以及IFN-y表达呈显
著正相关。因此，IFN-y信号通路的突变或缺陷不仅会导致T细胞功能的
1
异常，还可能造成PD-1表达的缺失，最终导致PD-抑制剂耐药[6]。
1.2MAPK信号通路
activatedprotein沁nase,)
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen
-MAPK通
路，包括经典的RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应，通过向下游效应分
子发送上游信号，在细胞增殖、分化、存活和死亡等生理过程的调节中发
挥重要作用[7]。近期研究表明，ERK-MAPK通路在活化的CD8+T细胞
增殖中发挥重要作用。circMAPKl在GC组织中的表达低千邻近的正常
组织，circMAPKl通过编码蛋白MAPK1-109aa抑制GC细胞的生长和
浸润。该蛋白作为一种有效的肿瘤抑制因子，与MEKl竞争性结合以阻
碍MAPKl的磷酸化，最终导致其在
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