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药物的分子设计方略(2)--类药性质
(Drug-likeProperties);一、Introduction;;药物发现中应关注的诸多性质;;;药动学和毒性：
清除率，半衰期，生物利用度，LD50;化合物性质影响药物发现研究质量;从1991年到，由于药动学（PK）和生物运用度导致的开发失败率大幅减少。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性责问题。
;变化候选药物方略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。;新颖性;生命系统中药物暴露的屏障;药物经体内屏障输送到靶器官的概述;二、物理化学性质
1.从构造迅速描述特性的规则;Lipinski规则计算氢键数目实例;;例:;例:神经肽YY1拮抗剂;;作用于中枢的化合物构造特性;例:;2.亲脂性;亲脂性的影响;LogD7.4对类药性的影响;计算机预测亲脂性;70个市售药物LogD的文献值与计算值(PrologD软件);反相法测定亲脂性;3.pka;Handerson公式;弱酸(碱)在不一样pH值时分子态、离子态所占的比例;酸性和碱性亚构造及其对应的pKa举例;药物pKa举例;pKa对系列化合物活性的影响;计算机软件预测pKa措施;;4.溶解度;;;a.溶解度效应;b.原则和分类;该图用于估算发现阶段化合物到达目的剂量（mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）;分类;c.改善溶解度的构造修饰方略;a).加入可电离基团;R;b).减少LogP;c).加入氢键—供体或受体，如：OH,NH2;d).加入极性基团;e).减少分子量;f).面外取代;;5.渗透性;;;a.渗透性的影响;b).渗透性对细胞活性试验的影响;c.改善渗透性的构造修饰方略;a).离子化基团变为非离子化基团;b).增长亲脂性;c).极性基团的等排取代;d).羧酸酯化;e).减少氢键、减少极性;f).缩小分子;g).引入非极性侧链;溶解度和渗透性的分子特性常互相对立;三、改善代谢稳定性的构造修饰方略;a.引入F封闭代谢位点;b.引入其他基团封闭代谢位点;;C.除去易代谢的官能团;d.环化;e.变化环的大小及手性;f.减少亲脂性;g.替代不稳定基团;2.针对二相代谢稳定性的构造修饰方略;a.引入吸电基团和空间位阻;;b.酚羟基变为环脲或硫脲;3.提高血浆稳定性的构造修饰方略;构造修饰方略a.用酰胺取代酯;b.增长位阻
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