免疫细胞靶点“破局战”：从抗体到CAR-T，自免疾病治疗的3大技术突破.pdf

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免疫细胞靶点“破局战”：从抗体到CAR-T，

自免疾病治疗的3大技术突破

引言

人体免疫系统组成了一个严密调控的“网络”，时刻检测着外来病原

体，并将其与自身抗原区分开来。但免疫系统也可能会被“策反”，

错误的攻击我们自身，从而导致自身免疫性疾病的发生。

目前已知的自免疾病超过100种，如类风湿性关节炎、银屑病、多发

性硬化症等。自免疾病的病因尚未完全明确，涉及多种免疫细胞，尤

其是B细胞和T细胞。

越来越多的研究表明，B细胞在自免疾病中并非“单纯”的旁观者，

而是积极的参与者。如今，靶向CD20、CD19、BAFF等蛋白的B细胞

耗竭，已用于系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。

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B细胞在自免疾病中的作用

B细胞和T细胞是适应性免疫的核心组成部分，在生物体的一生中，

由骨髓中的造血干细胞祖细胞持续产生。

B细胞的主要功能是产生抗体。活化的B细胞在淋巴结和脾脏中分化

为抗体分泌细胞（ASCs）。病理状态下，ASCs分泌的自身抗体通过调

节信号通路、引发免疫复合物介导的炎症及消耗特定类型细胞，引发

自免疾病。

B细胞在自免疾病生理学的多重作用，使其成为一系列自免疾病的靶

点。B细胞可以产生多种影响自免疾病的细胞因子，如IL-6、TNF、

IFNγ等。除CD20外，不同表面抗原，如CD19、BCMA、CD38、BAFF，

在B细胞谱系的特定亚群表达。因此，B细胞在自免疾病发挥重要作

用。

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不同细胞表面抗原在不同B细胞谱系表达示意图（源自文献：doi:

10.3389/fimmu.2020.00762）

B细胞耗竭：撑起自免疾病“半边天”

通过B细胞机制来干预疾病的疗法统称为：B细胞耗竭疗法（BCDT）！

BCDT用于自免疾病治疗已有20多年的历史，始于杂交瘤技术制备单

克隆抗体成为可能之时。1997年，首个抗CD20单抗利妥昔（Rituximab）

获批上市，但直到2006年才首次获批用于类风湿性关节炎。

如今，多种B细胞耗竭药物已用于临床或正在开发中，如抗体药、

CAR-T、TCE、ADC、小分子抑制剂等。

此外，抗CD38单抗靶向浆细胞，旨在改进和优化B细胞耗竭的治疗

策略。

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B细胞耗竭疗法（源自文献：doi:10.3389/fimmu.2023.1322546）

接下来，我们将对单克隆抗体、双特异性抗体和CAR-T这3大类B

细胞耗竭技术的研究进展进行介绍。

1、单克隆抗体抗体

与B细胞表面表达的抗原、配体或受体结合，抑制与细胞生长、增殖

或凋亡机制相关的信号通路。比如抗体与CD20结合，使Ca2+浓度发

生变化，进而控制B细胞的生长和凋亡。

除了通过抑制信号传导直接诱导靶细胞凋亡外，单抗可通过抗体依赖

的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞

吞噬作用（ADCP）等间接清除靶细胞。

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单抗耗竭B细胞的作用机制（以Rituximab为例，源自文献：doi:

10.1038/s41584-024-01210-9）

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