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换个视角来看20年来胰腺癌的治疗进展

摘要

近20年来，胰腺癌的治疗取得长足进步，多个一线治疗方案如吉西他滨联合厄洛替尼、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FILFIRINOX、NALIRIFOX等不断涌现；以手术为中心的综合治疗也逐渐成为胰腺癌的临床主流策略。然而在这成绩的背后，巨额经费资助下研发的新药尚未使晚期胰腺癌患者的中位生存时间超过1年；接受根治性手术患者的5年生存率也低于30%。因此，随着胰腺癌发病率的不断增加，提高胰腺癌诊治效果的紧迫性已从“任重道远”向“迫在眉睫”转变。研究者在积极进取的同时，更需要冷静思考，不断审视前进的方向，以期给胰腺癌患者带来切实的临床获益。

自2000年以来，胰腺癌的治疗取得一系列令人瞩目的成绩。如对传统化疗药物进行改良，出现了白蛋白紫杉醇［1］和脂质体伊立替康［2］等新剂型药物；探索新型生物学靶点，研发了厄洛替尼［3］、奥拉帕尼［4］、拉罗替尼［5］等靶向药物；针对肿瘤微环境，出现了“去间质治疗”［6］和新型免疫疗法。特别是近两年对传统驱动基因KRAS突变可药化靶点的开发和药物设计［7,8,9,10］及围手术期胰腺癌综合治疗［11,12］的兴起，给予医务人员及胰腺癌患者很大的治疗信心。

放眼整体恶性肿瘤的治疗历史，200年间研究者开发出了5个成熟的癌症治疗体系，分别为手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。现有抗癌药物不下千种，从针对癌细胞到针对肿瘤微环境，从抑制杀伤到改造重塑，从天然提取到人工合成，涵盖了癌症生物学发展的全周期。知名期刊CACancerJClin刊发的统计报告显示，癌症相关病死率于1991年首次出现下降拐点；并以每年约1.5%的比例持续下降；截至2024年，下降幅度已达33%［13］。然而直至今日，我们从另一个角度观察整体癌症相关死亡率曲线，却发现2023年癌症死亡率并未较1930年首次统计时的数据有所降低。虽然历经百年，1930年癌症相关死亡率与2023年的数据在纵坐标上仍然维持同一水平线。NEJM因此提出了人类抗癌200年来最大的启示：降低癌症死亡率的根本方法是早诊早治；如肿瘤已为晚期，无论何种治疗方式，均仍难以治愈［14］！

以晚期转移性胰腺癌为例，2000—2023年在国际临床试验注册中心登记注册的临床研究达1184项，其中一期485项，二期614项，三期85项；涵盖化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗，甚至手术治疗等各种治疗策略和新型药物，然而患者的中位生存时间始终未超过1年。具体看五大一线治疗方案：1997年吉西他滨替代氟尿嘧啶，成为转移性胰腺癌治疗的基石药物，在提高患者生存质量的同时也将其中位生存时间延长了近1个月。然而，患者总的中位生存时间仅为5.4~5.6个月，1年生存率不足20%［15］。2007年靶向药物厄洛替尼被证实在晚期胰腺癌治疗中有效，其与吉西他滨的联合应用较吉西他滨联合安慰剂的对照组取得了统计学上的生存获益，但也仅将患者的中位生存时间延长10d［3］，巨额费用换来的生存获益远低于预期。即使2022年NOTABLE临床研究结果提示同一类型的尼妥珠单抗联合吉西他滨对Kras野生型胰腺癌更加有效，但该亚群患者的中位生存时间也仅为10.9个月［16］。目前最有效的方案是2011年报道的传统FOLFIRINOX方案，其使转移性胰腺癌患者的中位生存时间达到迄今为止的最高值11.1个月［17］，从侧面说明传统方案的疗效不可小觑，胰腺癌新药研发成果仍然不尽如人意。2013和2023年，传统化疗药物紫杉醇和伊立替康先后改变剂型，以新药的形式使患者获得生存改善；并进一步被国际指南推荐成为转移性胰腺癌的一线治疗方案［18］。其中白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗的中位生存时间达到8.6个月［1］，而脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶、奥沙利铂带来的生存获益与“老方案”FOLFIRINOX方案持平，中位生存时间为11.1个月［2］。上述晚期胰腺癌的五大一线方案均未使患者的中位生存时间超过1年。

更令人失望的数据来自全球195个国家和地区的真实世界研究，与1990年转移性胰腺癌患者3%的5年生存率相比，2017年其数值也仅为5%，30年间5年生存率仅提高2%［19］。2023年荷兰国家肿瘤登记中心公布了其全国性癌症患者的生存数据，与1989—1993年相比，2014—2018年荷兰转移性胰腺癌患者的5年生存率仅提高了1%［20］。由此可见，尽管研究人员在新药创新、剂型改良、药物组合方面做了诸多尝试，但对胰腺癌患者生存时间的延长并不明显。

与此相对，胰腺癌的临床治疗费用却显著增加。就原研药物目前的市场单价（人民币）为例，氟尿嘧啶约30元/d、吉西他滨300元/支（美国礼来公司）、白蛋白紫杉醇近1200元/支（美国新基公司）、脂质体伊立替康超过7000元/支（法国施维雅公