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乐沙定?

－转移性结直肠癌治疗的基石◆1986年，G.Mathé(Villejuif，法国)主持了首次乐沙定?的I期临床试验◆1996年4月，乐沙定?在法国被批准作为转移性结直肠癌的二线治疗上市◆1998年7月，乐沙定?与5FU/LV联合在法国被批准用于转移性结直肠癌的一线治疗◆1999年7月，乐沙定?与5FU/LV联合在欧洲被批准用于转移性结直肠癌的一线治疗◆1999年7月，乐沙定?与5FU/LV联合被在中国被批准用于转移性结直肠癌的一线治疗◆2002年8月，美国FDA批准乐沙定?用于二线治疗转移性结直肠癌。◆2004年1月，乐沙定?与5FU/LV联合被美国FDA正式批准用于一线治疗进展期结直肠癌。◆2004年9月，乐沙定?与5FU/LV联合被欧盟批准用于III期结肠癌的辅助化疗◆2004年11月，乐沙定?与5FU/LV联合被美国FDA批准用于III期结肠癌的辅助化疗 －乐沙定?是转移性结直肠癌治疗的基石！新一代铂类化疗药化学结构和作用机理乐沙定?活性成分商品名：乐沙定?Eloxatin?，通用名：奥沙利铂Oxaliplatin分子式：C8H14N2O4Pt，相对分子量：397.33物理特性：输注用冻干粉剂，白色或黄白色结晶粉末，略溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇和丙酮，在浓度2mg/ml水溶液中PH值为4.8-5.7有效期：成品有效期：3年新一代铂类化疗药安全性新一代铂类化疗药临床使用乐沙定?的常用方案常用方案FOLFOX系列方案：FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7最为常用XELOX方案GEMOX方案FOLFOX+靶向药物（Avastin+C225)乐沙定＋泰索帝FOLFOX系列方案乐沙定的剂型和特别注意事项。乐沙定?是一个水溶性的铂类化合物，有一个草酸盐作为水溶性的配体，一个二氨基环己烷（DACH）作为载体配体。基础研究显示DACH载体配体的立体化学结构可影响其与DNA的交互作用，并影响此铂类化合物的细胞毒性。选择反式-l(R,R)异构体是因为发现它是最有活性的一个。在铂类衍生物中，带有DACH载体配体的化合物在“对顺铂有获得性耐药的细胞株”中显示出抗肿瘤活性。奥沙利铂是第一个应用于临床的DACH铂类衍生物。乐沙定?是目前唯一的与顺铂和卡铂无交叉耐药的带有DACH基团的铂类衍生物。奥沙利铂的作用机制与其他的铂类化合物相似。作为一种烷化剂，奥沙利铂主要通过诱导链内加合物的形成，从而抑制DNA的合成，最终导致细胞死亡。铂化加合物主要形成于两个相邻的鸟嘌呤(G)间或相邻的鸟嘌呤(G)和腺嘌呤(A)间。DACH铂类加合物更大，且奥沙利铂的作用似乎比顺铂更强，因为它能用更少的DNA加合物取得相同的细胞毒性。奥沙利铂显示出了与顺铂和卡铂非常不同的广泛的抗瘤谱。正如美国国立癌症研究所（NCI）进行的筛选研究的结果所显示的，奥沙利铂可被看成是属于一个独立的、新的抗肿瘤药物家族的药物，因为它在多个内源性或获得性的对顺铂及卡铂耐药的肿瘤模型中，仍然保持抗肿瘤活性。在这次研究中，在NCI细胞株库的8种直结肠癌细胞株中的6种中观察到了奥沙利铂的活性，而在此筛选系统中，顺铂和卡铂被认为对这些细胞株没有活性。在广泛的标准临床前模型中，对奥沙利铂进行了研究。在多种细胞株中观察到了其体内、体外的抗肿瘤活性，包括结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肉瘤、黑色素瘤、神经胶质细胞瘤、白血病等细胞株。美国国立健康研究所进行的筛选研究结果显示，奥沙利铂的抗瘤谱与目前存在的其它铂类化合物的抗瘤谱不同。奥沙利铂在多个内源性或获得性的对顺铂及卡铂耐药的肿瘤模型中仍然保持抗肿瘤活性。例如，在NCI细胞株库的8种直结肠癌细胞株中的6种中观察到了奥沙利铂的活性，而在此筛选系统中，顺铂和卡铂被认为对这些细胞株没有活性。临床前研究也研究了奥沙利铂与其它多种抗肿瘤药物的交互作用。在试验的所有的组合中都观察到了体内和体外的叠加或协同作用，分别是与下列药物的联合：5-FU，顺铂，卡铂，SN-38（CPT-11的活性代谢物），tirapazamine，丝裂霉素C，环磷酰胺，紫杉醇，以及吉西他宾。必须强调的是，在一些对顺铂或5-FU耐药的细胞株（特别是结肠癌细胞株）中，乐沙定?与5-FU的协同作用仍能保持。尽管有共同的作用机制，顺铂/卡铂与乐沙定?的抗瘤谱并不相同，乐沙定?在多种铂类耐药的肿瘤中仍然表现出了抗瘤活性。这种细胞毒性的差异是因为它们的耐药机制不同。错配修复的缺陷和复制旁路的强化是铂类耐药的主要机制。乐沙定?克服了这种耐药，所以具有更广泛的抗瘤活性。