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基因组的不稳定性基因组的不稳定性精选NikiScaplehornCell1455–7April12011

在复制和重组阶段保持基因组稳定性需要大量不同的损伤应答蛋白。细胞决定何时

何地配置这类DNA修复组合的能力对防止肿瘤发育非常关键。本期《基因组的不稳

定性精选》描述了帮助解释形成这类困难决定的新研究揭示了某些令人惊讶的区域

可影响基因组稳定性。使DNA修复更容易进行已知组蛋白脱乙酰酶HDAC有各种

可在不同生物途径中起作用的底物。Robert等最近发现蛋白质乙酰化在酵母中可在

DNA损伤应答和自噬之间形成重要连接。他们使用HDAC抑制剂发现HDAC活性是

DNA双链断裂DSB有效修复所必需的。这种敏感性的部分原因是由于在HDAC受到

抑制时修复蛋白Sae2的表达水平大幅下降。他们展示了Hda1和Rpd3这两种特定

HDAC是Sae2脱乙酰化所必需的如果缺少这两种HDACSae2会因乙酰化而不稳定。

出乎意料的是这种不稳定性依赖于自噬自噬过程一般与蛋白聚合物和细胞器等细胞

质巨大结构的清除相关联。阻断自噬可稳定Sae2使HDAC突变细胞中的DSB修复缺

陷得以恢复。这个重要研究成果引发了有关自噬和DSB修复是怎样协调和为什么相

互关联的问题。Robert等认为起调节作用的乙酰化也许能保证有潜在危险的修复活

性在空间上局限于细胞核内可能紧靠细胞核孔一般认为严重损伤的DNA在此累积。

但仍不清楚是否乙酰化专一性增加Sae2等蛋白质的细胞核外输出或乙酰化的影响是

否进一步延伸至下游促使Sae2作用自噬泡。RobertT.etal.2011.Nature47174-79衰

老的沉默最近另一项研究揭示了细胞用来使DNA损伤应答DDR信号传导受控的另

一种更为严格的机制。癌基因的活化使DNA复制失控增加DSB的形成。这导致DDR

活化持续进行使细胞有效进入停止进一步增殖的保护性衰老状态。癌基因诱导的衰

老伴随有染色质组织的大规模改变人们起初认为这会部分抑制特定增殖基因的表达

使大部分基因组进入沉默的异染色质状态。这种与异染色质形成相关联的衰老

SAHF的功能至今仍不清楚。DiMicco等报道特定的基因沉默和SAHF代表了人细胞

中两种不同的调节途径有不同的功能。尽管部分基因沉默依赖于p53和ATM激酶级

联是增殖停滞所必需的但SAHF依赖于ATR信号传导可专一性抑制DNA损伤应答。

在衰老的细胞中DNA损伤应答的下调有什么优点DiMicco等表明通过增加组蛋白乙

酰化和染色质去浓缩破坏SAHF可在癌基因转化的人上皮细胞培养物中和在小鼠异

种移植中增加DDR信号传导导致凋亡。因此SAHF可能有保护应答作用使衰老的细

胞保持存活。这种机制的生理学效益尚不清楚。人们认为衰老的细胞通过分泌免疫

调节因子启动先天免疫应答有非细胞自主作用。也许保持衰老细胞的存活是一种比

依赖于细胞自主机制限制转化细胞的生长更有效的抑制肿瘤的方式。DiMiccoR.et

al.2011.Nat.CellBiol.13292-302.老化端粒碰撞能量开关一般认为保护染色体的端

粒的逐步丧失是导致复制衰老和细胞老化的主要因素之一。与之相吻合的是缺失端

粒酶的小鼠死于提前老化其特征是多种组织功能下降。有趣的是这类功能下降并不

只限于细胞迅速转化的器官这类器官有衰老和凋亡等典型DNA损伤关卡应答而且

也影响心脏和肝脏等相对静止的组织如造成心脏衰竭和代谢损伤。端粒的丧失如何

损伤这类无复制细胞的功能最近的一项研究给出了一种可能的解释该研究揭示了

无帽端粒可抑制线粒体生成和功能的主要调节因子。线粒体功能下降是老年组织和

培养基中细胞衰老的主要特征。Sahin等表明缩短的端粒引起的依赖于p53的细胞核

DNA损伤应答的活化可破坏缺失了端粒酶的小鼠的线粒体功能。p53可抑制线粒体

调节因子Pgc1a和Pgc1b的转录导致线粒体中DNA含量和ATP合成都有所减少。重要

的是p53的抑制不仅能恢复线粒体DNA拷贝数而且能部分恢复糖异生受损和端粒酶

缺失的小鼠的心脏功能。这些发现在衰老的端粒理论和线粒体理论之间直接建立了

分子联系为确定在不同组织老化过程中细胞核DNA损伤关卡响应和线粒体功能下

降的相对作用铺平了道路。SahinE.etal.2011.Nature470359-365.XY/2并不是所有

DNA损伤都是将发生问题的信号。例如在减数分裂中通过Spo11有序形成的DSB对

同源染色体之间的配对和重组十分重要可促进正确的染色体分离和遗传多样性。但

雄性减数分裂对细