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生物信息学;第十四章

药品生物信息学;学习提要;难点

;第一节引言;人体内核酸，蛋白质等大分子、小分子等内源性物质稳定浓度和代谢速度存在很大差异。

这些差异一定程度上决定了个体对疾病易感性和机体对外源性刺激和药品反应效果。

说明疾病易感性和药品反应与机体各分子种类和数量关系含有重大意义。;药品生物信息学

就是在高通量大分子物质大量定性和定量研究、小分子化合物作用效果探索基础上，借助信息学伎俩实现药品靶标识别、新生物和化学药品开发、药品作用效果预测、药理机制说明、个性化给药分析与应用新兴领域。;第二节

药品靶标信息学识别;一、药品靶标概述;有效靶标特征

对影响疾病病理过程物质代谢或信号通路有控制作用；

尽可能在诱发疾病病理过程中位于生成该物质最终步骤，或处于与疾病亲密相关信号通路下游关键步骤；

尽可能不参加与疾病无关组织或细胞生命活动所必需代谢过程或信号传递过程；

尽可能避开多个代谢或信号通路交叉点。;人体内源性产生及病原体入侵后产生蛋白质是药品靶标筛选最主要对象。

伴随人类和大量微生物基因组测序完成，人类蛋白质识别、判定、结构分析技术不停完善，以及药品分子和药品靶标知识积累，用生物信息技术发掘药品靶标是新药发现基础。

;生物信息学药品新靶标发觉技术主要有两类

一类是以试验识别疾病相关基因或蛋白质为研究对象，从作用功效角度推断其作为候选药品新靶标可能性。

另一类结合已知药品作用方式和靶标序列特征，分析基因组、蛋白质组序列或结构，经过模式匹配，判断候选基因或蛋白质作为潜在药品靶标可能性。;二、药品靶标数据资源;;治疗靶标数据库TDD

（TherapeuticTargetDatabase）

一个以搜集药品治疗靶点数据为主公共数据库资源。

KEGGDRUG数据库

KEGG数据库子库，存放日、美、欧同意药品信息。;（二）药品副作用靶标信息资源;（三）药品-蛋白互作数据资源;蛋白质-配体相互作用数据库PLID

（protein-ligandinteractiondatabase）

是基于网络无偿数据库，其搜集了6295配体同从蛋白质结构数据库中提取蛋白质复合物结构，还提供配体物理化学性质、量子力学特征描述和蛋白质活性位点接触残基等信息。;生物学相互作用通用库BioGRID

（biologicalgeneralrepositoryforinteractiondatasets）

搜集来自常见模式生物蛋白质及基因间相互作用信息。

此数据库可用于预测同类蛋白质功效。;（四）其它主要药品信息数据库;三、药品靶标识别信息学技术;

相对于微生物基因组，人类基因组过于庞大，经过直接基因组数据分析发掘候选药品靶标难度很大，需要在一定线索提醒下缩小分析范围。

基于基因或基因组范围关联研究是寻找潜在候选靶标有效技术。;

基于同源性功效基因组分析也是新药品靶标发觉惯用方法。

从直系同源角度分析基因功效，人面解析某一基因是否属于当前惯用药品靶标蛋白家族，以此来判断其作为药品靶标可能性。;（二）表示谱结合蛋白质组学分析识别药品靶标;在表示分析基础上，对表示标签和蛋白质组学数据比较分析，尤其和药品蛋白质组学技术联合应用，能快速取得有价值信息。

将未知靶标但作用效果明确天然物质作用于疾病动物或细胞模型，分析药品作用下发生改变蛋白质，将可能发觉潜在作用靶标，并有利于研究此物质药理机制。;;（三）蛋白质序列数据分析识别药品靶标;（四）反向对接分析配体作用位点识别新靶标;（五）识别与证实靶标试验设计技术;验证候选大分子靶标有效性普通需要确认其含有以下特征：;④靶标和药品间体外互作数据可预测动物模型体内配体与靶标互作；

⑤体内靶点含量或活性与病理学过程有明确联络。;四、药品靶标结构预测和分子模拟技术;（二）小分子化合物结构特征和性质描述;1．小分子化合物结构描述和模型化;但连接表在应用中有各种文件格式，不一样分子结构模型可视化软件有自己特殊格式，SMD、MOL和MOL2等是通用性结构文件格式。;甲醇结构模型（A）和其连接表（B）、用MOL格式统计结构文件（C）;

有各种小分子化合物模型可视化系统可用鼠标描绘分子结构模型，其中不少是无偿，如ISIS-Draw和ACD等。

通常小分子化合物结构模型可视化系统大多可对小分子三维构象进行初步真空优化，这是建立三维定量构效关系模型基础。;2．小分子化合物疏水性;当前惯用脂水分配系数（partitioncoefficient，P）作为疏水性定量参数，即待测化合物在脂相和水相之间分配到达平衡时脂相浓度与水相浓度比值。

测定脂水分配系数最惯用是正辛醇-水体系。

化合物在正辛醇-水体系脂水分配系数同其结构含有显著联络。同系物间脂水分配系数对取代基有累加效应，故依据间接测定