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肝内胆管癌精准检测专家共识（2024版）

肝内胆管癌（ICC）是一种高度侵袭性肝内胆管上皮性肿瘤，占肝脏原发恶性肿瘤的8.2%～15.0%，仅次于肝细胞癌。近年来，ICC发病率呈上升趋势，5年总生存率约9%。手术切除是ICC的主要治疗手段，但70%～80%的患者在确诊时已失去手术机会，生存期通常小于1年。ICC表现出驱动基因、免疫微环境特点等多个方面的高度异质性。随着下一代测序（NGS）等分子检测技术的进步，ICC的分型逐渐从传统的临床和病理形态分型转向多组学分子分型。不同的分子亚型患者可能对相同的治疗方案产生不同的反应，使得个体化治疗成为可能。

目前，国内外已出台了《美国国立综合癌症网络（NCCN）胆道癌诊疗指南》《中国抗癌协会（CACA）胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南》《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识（2024版）》等指南或共识，推动分子诊断技术在肝胆肿瘤临床工作中的规范化应用。《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》总结了ICC靶向和免疫治疗的生物标志物及相应的靶向药物和免疫检查点抑制剂，强调了ICC大、小胆管分型及不同病理亚型临床预后和分子靶点上的差异。然而，当时在技术和经验方面仍存在一些局限。随着临床研究的快速发展，对ICC精准检测的需求愈加迫切。2023年12月，CACA肝癌专业委员会病理学组和CACA肿瘤病理专业委员会肝脏病理学组成立工作组，旨在撰写《肝内胆管癌精准检测专家共识（2024版）》（以下简称本共识），并在外部审查委员会的同行审查以及学组成员的专家意见下进行。本共识在国内外最新指南共识的基础上，参考最新发表的ICC精准治疗相关研究，进一步规范和指导ICC基因检测的对象、内容和技术，为ICC的精准分子检测提出了15项基本共识（表1），以供临床医师、病理医师、分子诊断人员参考。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册（PREPARE-2024CN775），并依据GRADE系统进行证据质量评估，通过投票确定每项要求的推荐程度（表2）。

1分子生物标志物检测的必要性

高通量测序技术揭示，ICC的基因改变与肝外胆管癌及胆囊癌存在显著差异，ICC不同病理亚型在分子特征上也有明显不同。40%～50%的ICC存在潜在干预靶点，并且国内外已有多种药物获批应用于ICC的临床靶向治疗。基于肿瘤组织样本的泛瘤种诊断产品FoundationOneCDx和MSK-IMPACT已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于检测包括ICC在内的多种实体瘤相关的上百种基因变异，有助于为标准化疗后进展的晚期ICC患者筛选靶向药物适应证。对ICC患者，特别是不可切除/转移性的ICC患者而言，全面的生物标志物检测有助于确定个体化治疗方案。

推荐意见1：推荐ICC患者、特别是不可切除/转移性ICC患者进行分子检测，筛选获益人群（证据级别：高，推荐级别：强）。

2分子生物标志物检测项目及方法

2.1成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，在人类肿瘤中主要通过基因扩增、突变、基因融合被激活。FGFR在多种肿瘤中均有发现，4种FGFR在人体组织内分布差异较大，其中FGFR2重排或融合集中出现于胆管癌中，且几乎均发生在ICC，以小胆管型为主。中国ICC病患FGFR2融合发生率6.6%～20%。ICC的FGFR2融合断点多位于其第17～19号内含子之间，保留了FGFR2的整个酪氨酸激酶结构域。目前报道的FGFR2融合伴侣基因多达140余个，其中BICC1是最常见的融合伴侣基因。

美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别于2020年4月17日和2022年3月29日，批准佩米替尼（Pemigatinib）用于治疗携带FGFR2融合或重排的经过治疗的、不可切除的晚期、转移性胆管癌患者。NCCN胆道癌指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南推荐佩米替尼作为FGFR2基因融合或重排胆管癌患者的二线治疗。基于FOENIX-CCA2结果，美国FDA批准福巴替尼（Futibatinib）用于伴有FGFR2基因融合/重排的、先前治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性ICC患者。

除了FGFR2融合，ICC中FGFR2基因变异，包括基因突变、扩增及细胞外结构域框内缺失，同样可以导致FGFR信号通路激活，从而使携带这些基因变异的患者从FGFR抑制剂治疗中获益。FGFR2获得性突变是FGFR抑制剂继发耐药的原因之一。当疾病进展后，应考虑对组织或液体循环肿瘤DNA进行再活检，以确定潜在的耐药机制，指导临床选择其他的新型FGFR2抑制剂。

FGFR2融合检测的常用方法包括荧光原位杂交（FISH）、DNA-NGS和RNA-NGS。FGFR2-FISH检测主要采用分离探针。