《药理学》第14章治疗神经退行性疾病药物.pptx

Chapter14;?是一大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。慢性、进行性神经系统疾病。

? 帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)

? 阿尔茨海默病（Alzhemier’sdisease,AD)

? 肌萎缩侧索硬化症

? 亨廷顿病

? 脊髓小脑共济失调

? 病理上共同特性：脑和（或）脊髓发生神经元退行性变，

凋亡，脱失。;帕金森病（震颤麻痹）:是一种慢性，进行性中枢神经系统退行性

疾病，绝大多数发生于老年人。

临床症状：以进行性运动徐缓，静止性振颤，肌强直，姿势调节障碍的运动症状和嗅觉减退，便秘，睡眠行为异常和抑郁等非运动症状为特征，严重者伴有记忆障碍等痴呆症状。;静止震颤

肌肉僵直:铅管样强直；面具脸

运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:

慌张步态；写字过小征

植物神经功能障碍：

汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便秘

精神症状和智能障碍：

抑郁

智能缺陷，严重时痴呆;/watch?v=b0om-SJwZ9U;原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关。

继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、脑

肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。

? 病毒性脑炎，一氧化碳中毒，脑外伤及老年性血管硬化、长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征。;?黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。

? 尾核胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。

? 正常：两种递质平衡状态，共同调节运动机能。

? 黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变,使纹状体内缺乏多巴胺。;;;死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的

5%~10%。

提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。

耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征。

胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。;ArvidCarlsson;為左多巴的临??应用奠下基础

时至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一;一.拟多巴胺药;①起效慢，服药2～3周改善，1～6月最大疗效。

②对运动困难和肌肉僵直疗效好；对肌肉震颤症状疗效差;对吞咽困难和认知减退无效。

③疗效与黑质纹状体损伤程度有关，对轻症、较年轻患者疗效重症及老弱患者。

?对帕金森综合征有效。

?对抗精神病药引起椎体外系症状无效。

（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）;;运动障碍（亦称运动过多症）：持续服药2年以上得高龄患者：多种头面部不自主运动；年轻患者：出现舞蹈样异常运动。

黑质?纹状体变性引起脱神经过敏

服药后纹状体内DA浓度过高有关。

症状波动：“开?关现象”：多发生于初期疗效好，持续服药

1年以上，突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能

（关），持续10min至数小时后又突然自然恢复良好状态（开

状态）。一旦发生应减量或停用。脑内DA储存能力下降。

精神症状：失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等。（可能DA作用边缘叶）。需减量或停药。;药物相互作用;? 应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达

到完全改善的程度

? 长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果。

? 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，

服用者明显延长生命时间，提高生活质量。;左旋多巴的增效药;卡比多巴（carbidopa）;外源性L-多巴治疗的机制;? 也是AADC抑制剂。

? 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。;;? 选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。

? 抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。

? 合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。;? 选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左

旋多巴的半衰期，使更多左旋多巴进入脑组织。

? 托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT。

? 恩他卡朋仅发挥外周作用。

?主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。

?由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场。;? 金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药;二、中枢