2025《生物等效性评价的试验设计方法》1300字.docxVIP

生物等效性评价的试验设计方法综述

1.1交叉设计

交叉设计是指不同的处理先后作用于同一批受试对象，并且以同等的机会出现在不同试验阶段中。它平衡了试验顺序的影响，避免了时间上的误差，能将试验处理之间的差异和时间先后之间的差异分开，同时，通过对同一受试者进行先后比较，缩小了试验误差，减少了受试者的数量。但是，却延长了试验时间，并且需要确定好适当的洗脱期保证消除上一个药物的残留效应。在生物等效性研究中，主要包括两制剂的非重复交叉设计与重复交叉设计两种以及多制剂的多交叉设计。

（一）非重复交叉设计

在生物等效性研究中最常采用的就是非重复交叉设计，即双制剂、双周期、双序列设计。受试者在入组以后，被随机分到TR序列组以及RT序列组。TR序列组的受试者首先服用受试制剂、然后经历不短于7个半衰期的清洗期后，再服用参比制剂。RT序列组的受试者首先服用参比制剂、然后经历不短于7个半衰期的清洗期后，再服用受试制剂。具体详见图2-1。

图2-12*2交叉设计流程图

（二）重复交叉设计

对于高变异药物，因为个体内变异较大，所以一般采用重复交叉设计。常用的主要有两制剂、三周期、三序列的三交叉设计以及两制剂、四周期、两序列的四交叉设计方法。三交叉设计主要是将受试者随机分组到三个不同的序列，序列一中的患者依次服用受试制剂、参比制剂、参比制剂，期间经历两次清洗期，序列二中的患者依次服用参比制剂、受试制剂、参比制剂，期间经历两次清洗期，序列三中的患者依次服用参比制剂、参比制剂、受试制剂，期间经历两次清洗期。具体如图2-2所示。

图2-23*3交叉设计流程图

四交叉设计主要是将受试者随机分组到两个不同的序列，序列一中的患者依次服用受试制剂、参比制剂、受试制剂、参比制剂，期间经历三次清洗期，序列二中的患者依次服用参比制剂、受试制剂、参比制剂、受试制剂，期间经历三次清洗期。具体如图2-3所示。

图2-32*4交叉设计流程图

（三）多交叉设计

在某些特定的情况，研究者不仅对受试制剂的一种剂量或者剂型感兴趣，还希望研究其他剂量或者剂型是否与参比制剂等效，如果设置多次试验，则会耗费大量的人力物力，增加试验成本。因此，多交叉设计应运而生，即将多个剂量或者剂型的药物放在一个试验中进行探究。三交叉设计是指受试者随机分组到六个不同的序列，分别为T1T2R\T1RT2\T2RT1\T2T1R\RT1T2\RT2T1，然后按照要求服用两种受试制剂和一种参比制剂，具体的流程如图2-4所示。四交叉设计是指受试者随即分组到四个不同的序列，分别为R1T2T1R2\T1R1R2T2\R2T1T2R1\T2R2R1T1，然后按照要求服用两种受试制剂和两种参比制剂，具体的流程图如图2-5所示。更多制剂的交叉设计可以选择对应的拉丁方设计。

图2-43*3多交叉设计流程图

图2-54*4多交叉设计流程图

1.2平行设计

平行设计即完全随机设计，每组受试者例数相同，每个个体随机接受一种药物或药物的一种剂型。因为多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，所以目前生物等效性主要采用交叉设计，可以有效控制个体间的差异，并减少样本量。但是在一定的情况下，平行设计优于交叉设计，第一，对于半衰期较长的药物，如果采用交叉设计，则需要很长的洗脱期，很容易造成患者的脱落率增高，因此一般采用平行设计；第二，个体间的变异小于个体内的变异的药物；第三，交叉设计所需要的成本远远大于平行设计；第四，不能长时间对同一个个体进行采样；第五，因为在患者人群中展开研究，所以试验时间不宜过长时，采用时间较短的平行设计。