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生物等效性评价的统计方法分析综述

目录

生物等效性评价的统计方法分析综述 1

1.1生物等效性评价的试验设计方法 1

1.1.1交叉设计 1

1.1.2平行设计 2

1.2生物等效性评价的基本方法 3

1.1.1方差分析法 3

1.1.2双单侧t检验法 4

1.1.3(1-2α)×100%置信区间 4

1.1.4Bayesian法 5

1.3长半衰期药物生物等效性评价 6

1.1生物等效性评价的试验设计方法

根据药物的特点，生物等效性试验有三种设计类型可供选择：(一)两制剂、单次给药、交叉试验设计；(二)两制剂、多阶段重复交叉试验设计；(三)两制剂、单次给药、平行试验设计错误!未找到引用源。O

1.1.1交叉设计

(1)2×2交叉试验设计

对于一般的药物，生物等效性试验通常选用2×2交叉设计。假设有两种药物，受试制剂(T)和参比制剂(R),纳入健康的志愿者参与试验研究，每个受试者被随机地分配到两种给药序列(TR,RT)中，依照随机顺序分别接受受试制剂和参比制剂的处理。处于RT给药序列的受试者在先接受R药处理，经过一定时间间隔的清除期或洗脱期，再接受T药处理，TR给药序列的则与之相反。2×2交叉设计是生物等效性研究中的标准设计，需要服从不存在药物残留效应的前提假设。

表2-12×2交叉设计序列表

第一周期

第二周期

序列1

T

R

序列2

R

T

(2)重复交叉试验设计

随着生物等效性的不断发展，在临床中也开始广泛的运用重复交叉试验设计，尤其是在一些高变异药物的研究中，因为其可以很好地弥补2×2交叉设计的不足。在重复交叉试验设计中，部分或所有处理因素在多个阶段重复进行。因此重复交叉试验不仅可以估计受试者个体内的差异，而且还可以同时比较不同剂型的同一种药物。部分高变异药物(个体内变异≥30%)可以采用重复交叉设计，其优势在于纳入试验中的受试者较少。

①3×3半重复交叉设计

3×3半重复交叉设计是指2个处理，3个序列，3个阶段的重复设计，即2种药物T和R,在3个周期按不同给药顺序进行。FDA规定的RSABE方法所用的序列如表2-2:

表2-23×3半重复交叉设计序列表

第一周期

第二周期

第三周期

序列1

T

R

R

序列2

R

T

R

序列3

R

R

T

②4×2完全重复交叉设计

4×2完全重复交叉设计是指2个处理、2个序列、4个阶段的重复设计，药物T和R按不同给药顺序在4个周期进行，每个受试者都接受两次参比制剂和受试制剂的处理，可对参比制剂和受试制剂的个体间变异进行估计。FDA规定的RSABE方法所用的序列如表2-3:

表2-34×2重复交叉设计序列表

第一周期

第二周期

第三周期

第四周期

序列1

R

T

R

T

序列2

T

R

T

R

1.1.2平行设计

平行试验设计其实就是完全随机设计，每个受试者被随机分配到两组的其中一组，并接受相应的药物或药物的一种剂型。如下图2-1所示，一般每个治疗组受试者人数相等。由于平行设计中每个受试者只接受一次处理，所以操作简单易行，但却不能区分受试者个体变异以及个体内变异等。对于一些长半衰期药物，

建议采用平行设计，即两组具有相似人口学特征的受试者分别服用受试制剂和参比制剂。

受试制剂

随机化

随机化

受试者

参比制剂

图2-1平行设计图

1.2生物等效性评价的基本方法

生物等效性发展至今，其评价方法已经较为成熟。生物等效性评价的统计方法，从类型上通常可分为三大类，假设检验法、置信区间法和贝叶斯法，每类方法中又有所不同错误：未找到引用源。其中假设检验法有双单侧t检验法，Anderison和Hauck方法等；置信区间法有(1-2a)×100%置信区间法、Westlake法，Fieller方法等。其中贝叶斯法又有置信区间法和假设检验法两大类错误!未找到引用源。。此外还有文献提出了关于生物等效性研究的非参数方法。但对于生物等效性评价，目前常用且公认的方法是在方差分析的基础上进行双单侧t检验法及(1-2a)×100%置信区间法。方差分析是一种传统的生物等效性评价方法，且为其他方法的基础错误!未找到引用源。。在生物等效性中的主要评价指标的药代动力学参数通常需要对原始数据进行对数转换，校正其对称性后再做分析。接下来生物等效性评价方法都是基于经对数变换的数据，假设药代动力学参数AUC、Cmax等数据经对数变换后，服从或近似服从正态分布。

1.1.1方差分析法

传统的生物等效性检验方法，其假定的原假设为两药无差