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达比加群酯，引领抗凝2.0时代

李中东朱玲萃

房颤是一种常见的持续性心律失常，其最大危害是死亡，其次是出现卒中、心力衰竭、认知功能障碍和痴呆等，此类并发症也会严重影响患者的自理能力和生活质量。抗凝治疗是目前预防和减少房颤相关卒中等病变的有效手段。其中，达比加群酯是较为常用的药物之一。

房颤是因为心房异位电起源及传导引起的一种快速性心律失常，可引发血栓栓塞和心功能降低等问题，发病率随年龄增长而上升。流行病学调查显示，2003年我国35～85岁人群中房颤患病率为0.61%，2012-2015年35岁以上人群房颤患病率为0.71%。2014-2016年我国45岁以上人群房颤患病率男女分别为1.9%和1.7%。在75岁以上人群中，男女患病率分别为5.4%和4.9%。根据研究并结合人口普查数据，估计我国约有1200万房颤患者。

房颤发作症状因人而异，临床表现多见心悸、胸闷、气短、乏力等。与普通人相比，房颤患者的死亡风险可增加2倍，卒中风险增加5倍，痴呆风险增加1.5倍，20%～30%房颤患者合并有心衰，60%以上患者有不同程度的症状，16.5%伴有严重或致残性症状。房颤引发的并发症，严重影响患者自理能力和生活质量。房颤引起的缺血性脑卒中，病死率致残率都较高。

房颤发作时，血液在心房内淤滞，此时各种止血成分在沉积中被激活，极易因凝血形成血栓。这种血栓不牢固，一旦脱落、前行，就可能堵住其他血管造成栓塞。口服抗凝药物能有效预防房颤患者血栓形成。目前针对房颤的治疗主要有控制心率、转复窦性节律和抗凝治疗，而永久性房颤需要长期接受抗凝治疗。

那么，房颤患者发生卒中后，该何时启动抗凝呢？因早期启动抗凝或可增加脑出血风险或导致出血转化，慎重的临床医生在启动抗凝时间上会有延迟。根据2014年我国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南，有心房颤动的缺血性脑卒中或短暂脑缺血发作患者，应根据缺血严重程度和出血转化的风险，选择合适抗凝时机。建议在出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗预防脑卒中复发；对于出血风险高者，应适当延长抗凝时机。启动抗凝时，推荐使用华法林口服抗凝治疗，也可选用达比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝剂，选择何种药物应考虑个体化因素。

对于房颤需要复律的患者，目前的观点是“前三后四”方案。即当房颤持续时间≥48小时，心脏复律前应常规抗凝治疗3周，可选择新型口服抗凝药或低分子肝素联合华法林的方案。患者恢复正常窦性心律后，仍需4周短期抗凝。此后是否需抗凝，应根据CHA2DS2-VASc风险评分决定，当男性评分≥2分，女性≥3分时，推荐使用口服抗凝药物，中高危患者应长期抗凝。

房颤可分为瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤。瓣膜性房颤是指机械瓣置换术后或二尖瓣中至重度狭窄的房颤，其他房颤为非瓣膜性房颤。瓣膜性房颤使用维生素K拮抗剂即华法林抗凝明确有效。而非瓣膜性房颤可选择华法林或新型口服抗凝药（NOACs），首选为后者。

口服华法林抗凝具有治疗窗窄、个体差异大、起效失效慢、半衰期长、药物相互作用多、饮食禁忌多、血药浓度受影响因素多（遗传、合并疾病、药物和食物等）、需要常规抗凝监测和剂量调整等特点。用药时，应加强患者教育和随访及国际标准化比值（INR）监测。一般在INR值稳定前1周监测1次，稳定后4周监测1次。老年患者合并疾病或合用药多，华法林清除减少，应增加监测频率。推荐华法林初始剂量为1～3毫克，一日1次，并根据INR值（目标2～3）调整剂量，要求INR在治疗范围内的时间70%。

新型口服抗凝药有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。它们具有日常饮食禁忌少、服用剂量固定、起效快、药物相互作用少、不需定期监测等特点。使用前应评估患者抗凝治疗的适应证和禁忌证，检查血常规和肌酐清除率，据此选择药物种类和剂量。此类药物禁用于严重肝肾功能不全患者、合并机械人工瓣膜或中重度二尖瓣狭窄的房颤患者。选用前，针对其药物代谢特点，并考虑其生物利用度、代谢途径、药物相互作用、消除半衰期及是否存在拮抗剂等因素。用药后，无需常规监测凝血功能，但需定期复查肌酐清除率，当肌酐清除率60ml/min需密切监测。肾功能有变化时，应及时调整抗凝药剂量或种类。需监测重要的药物相互作用，避免合用决奈达隆、利福平、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和地塞米松等药物。与抗心律失常药物合用时，应注意其对抗凝药血药浓度影响，注意合理的药物选择及剂量调整。

以达比加群酯为首的新型口服抗凝药的应用，改变了华法林抗凝治疗的旧格局，房颤患者抗凝率显著提高，卒中风险不断降低。如果说，口服抗凝药物的诞生是房颤抗凝治疗的开端，华法林为房颤患者预防卒中提供了必要保护，代表抗凝的1.0时代。那么，达比加群酯是首个非维生素K拮抗剂新型口服抗凝药，它克服了华法林的许多局限和不足，同样有效但出血风险显著低于华法林。可以说，达比