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瞬时受体电位香草酸亚型4通道在溃疡性结肠炎微血管病变机制中的作用研究进展2025

溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是一种以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要临床表现，病变累及结直肠黏膜层和黏膜下层的炎症性肠病。截至目前，UC的发病机制尚未完全阐明。越来越多的证据支持微血管病变可能参与UC黏膜病变发病机制。UC发病过程中形成的新生血管呈现以结构扭曲、通透性高和周围炎症明显为特征的病理化改变[1],病理性微血管生成是UC发病机制中的重要环节[2],被认为是UC发病及炎症慢性化的重要因素。瞬时受体电位香草酸亚型4(transientreceptorpotentialvanilloid4,TRPV4)作为一种钙离子通道，近年来其在调节多种生理和病理过程中的作用逐渐被揭示。TRPV4的激活与UC炎症介质的释放、免疫细胞的活化及微血管反应性改变等过程密切相关，被认为是参与UC发生、发展的关键因素。然而，关于TRPV4影响UC微血管病变的具体机制，目前的研究仍然有限，需要进一步的深入探讨。本文旨在综述当前关于TRPV4在UC微血管病变中作用的研究进展，分析其潜在的分子机制，并探讨TRPV4作为治疗UC的新靶点的可能性。

一、微血管病变是UC发生、发展及慢性化的重要因素

近40年来，大量研究证实微血管病变是UC发病机制的重要组成部分。一篇纳入1100例炎症性肠病患者的横断面研究对56例经内镜和组织学检查评估蒙特利尔分型为E1或E2型UC患者的结肠组织标本进行RNA序列分析，发现与病变部位相邻的非受累组织中，一些基因扩增水平较受

累组织下降，突然或逐渐恢复到正常水平，这些基因被证实与病理性微血管生成机制密切相关；该研究亦发现局部结肠组织尽管内镜和组织学表现正常，仍存在微血管重塑状态[3]。利用免疫组织化学技术和窄带成像技术观察UC患者结肠组织结构，发现微血管密度和新血管生成明显增加，且与疾病的活动程度呈正相关[4]。研究发现在UC早期阶段就存在新生微血管病理化改变[1],以结构扭曲、通透性高和周围炎症明显为特征，它是由血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受体(VEGFreceptor,VEGFR)的形态和功能异常引起的，在黏膜损伤和愈合中起着直接作用。在UC结肠组织中基质金属蛋白酶诱导血管抑素增加，血管抑素破坏血管内皮细胞稳定性，导致内皮细胞增生及异常结构形成[5],进而抑制新生微血管成熟。这可能是导致UC病理性微血管生成的重要原因。

此外，炎症细胞能通过不同机制刺激微血管生成，在UC发病过程中促炎细胞因子/趋化因子激活内皮细胞释放促血管生成因子诱导微血管生

成[6],进而加重炎症反应、黏膜损伤及其结构重塑。VEGF亦可刺激辅助性细胞1分化[7],进而扩大局部免疫反应，维持和加重炎症，形成恶性循环。这些证据显示微血管病变可诱导和维持UC炎症慢性化。值得注意的是，动物实验表明抑制病理性微血管生成可以改善UC的病变程

度[2,3,4],提示抗血管生成疗法或可作为治疗UC的潜在途径。

二、TRPV4可能是治疗UC的潜在靶标：瞬时受体电位(transientreceptorpotential,TRP)是一类非电压依赖性的阳离子通道，在机体中

分布广泛，参与疼痛、温度、机械感觉等多种生理、病理过程。在炎症反应期间，TRP通道对刺激的敏感性上升[8],因此被认为可能是治疗炎症性疾病的新型靶点。TRP包括TRPV(vanilloid)、瞬时受体电位

M(melastatin)、瞬时受体电位A(ankyrin)、瞬时受体电位

ML(mucolipin)、瞬时受体电位P(polycystin)、瞬时受体电位C(canonical)和瞬时受体电位N(NO-mechano-potential,NOMP)7个亚家族，共28种TRP通道蛋白。TRPV亚家族包括6种亚型(TRPV1~6)[9],TRPV1～4主要参与痛觉和热敏感的通道，而TRPV5和TRPV6则主要参与Ca2+的吸收和重吸收。近几年越来越多的证据显示TRPV4是一种在结肠巨噬细胞和神经胶质细胞上表达的钙通道蛋白，TRPV4对结肠运动的影响不大，但其激活结肠巨噬细胞和淋巴免疫反应，引起血管