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小核酸药物技术发展现状与趋势分析

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目录

1、小核酸药物概述一引领生物医药变革 4

1.1向阳花木易为春，小核酸药物优势显著 4

1.2小核酸药物的发展现状 6

2、小核酸药物的作用机理与研发趋势 8

2.1ASO与siRNA药物作用机理 9

2.2ASO与siRNA的管线研发现状 10

2.3小核酸药物化学修饰发展趋势 12

2.4小核酸药物递送系统发展概况 15

3、反义寡核苷酸(ASO)已上市及潜力药物分析 18

3.1Fomivirsen—开创ASO药物之先河 18

3.2Mipomersen—降脂领域第一款ASO药物 20

3.3Eteplisen—争议中前行的ASO药物 23

3.4Nusinersen—第一款重磅炸弹 27

3.5Inotersen—商业化上落于下风 29

2

3.6Volanesoren—静待继续开花结果 33

3.7Golodirsen与Viltolarsen—后续值得关注 35

3.8ASO成功的关键因素 36

4、siRNA药物一每一部分都匠心独具 38

4.1Patisiran-基于脂质体LNP,实现siRNA药物零的突破 38

4.2Givosiran—GalNAc大放光彩 46

4.3Inclisiran——进军慢病领域 51

4.4siRNA发展总结 54

5、他山之石——国外小核酸领域头部企业 55

5.1Alnylam——行业坚守者 55

5.2Ionis——小核酸行业的先驱 58

5.3Sarepta——深耕DMD领域 60

5.4Arrowhead-专注主动靶向递送 62

5.5WhiteOakGroup——肿瘤领域的新型脂质体递送系统.64

6、投资建议 65

3

6.1苏州瑞博 66

6.2海昶生物 67

6.3圣诺制药 69

6.4中美瑞康 70

7、风险提示 71

4

1、小核酸药物概述一引领生物医药变革

1.1向阳花木易为春，小核酸药物优势显著

讲到堪称生物医药第三次革命的核酸药物就不得不提到中心法则。中心法则是指遗传信息从DNA传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质的转录和翻译的过程，以及遗传信息从DNA传递给DNA的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。核酸药物就是有别于传统药物，直接作用在DNA或者RNA层面的药物，本报

告重点分析在核酸药物中碱基较少(往往小于30nt的小核酸药物。

图1:自然界的中心法则

NA

Trmtap

转录

verseTursaipi

逆转录

RNA

Trnslatian

翻译

Protein

蛋白质

数据来源：财通证养研究所

基于RNA和DNA的核酸药物较之传统药物更有优势。目前，小分

子和蛋白质是生物制药主流的两大类药物。小分子药物通过竞争性结合抑制靶蛋白，而基于蛋白质的药物(例如抗体)可以与多个靶标高度特异性结合。相较于抗体药物，小核酸药物可选择靶点更为丰富，特别是针对一些蛋白药物难以成药的一些基因，而且短序列的一些核

酸药物通常是可以进行化学合成，制备相对简单一些，更容易保证合

5

作用类型特异性

作用类

型

特异性半衰期

先导分子研发难度

给药方式

表1:核酸药物与传统药物比较

小分子药物抗体药物核酸药物

分子量

作用位点

小大中

500Da100000Da7000-14000Da

胞内，胞外，膜上胞外，膜上胞内

靶点数量

较多

相对较少

较多

在传统药物不可成药靶点有巨大应用潜力

静电力吸附

蛋白相互作用

碱基互补配对

弱

强

强

较短，以小时计

中等，以周计

较长，以月计

·较大

较小

结构选择相·对盲目

结构选择相·对盲目

较小

测序得到病变基因，据此合成治疗基因

程序设计

抗原表位

噬菌体展示+高通量测活平·

噬菌体展示+

高通量测活平·台

计算辅助优

化

静脉注射，皮下注射，鞘内注射，玻璃体内给药首选静脉或皮下注

静脉注射，皮下注射，鞘内注射，玻璃体内给药

首选静脉或皮下注射

服仍在突破中

数据来源