基于深度学习的转录因子-DNA结合位点可解释性预测研究.pdfVIP

摘要

转录因子（TranscriptionFactor，TF）和DNA位点的结合是影响个体的生

长发育、代谢调节、免疫应答以及疾病发生等生理和病理过程的关键性分子机

制，TF-DNA结合位点预测是探索这种复杂而精密的分子机制不可或缺的一环，

因此已经成为了生物学研究的前瞻领域。近年来，随着高通量测序技术的迅猛

发展和基因组学数据的飞速积累，具有海量数据处理和自主特征提取能力的深

度学习已经成为TF-DNA结合位点预测的主流方法。然而，现有预测方法在精

准性和可解释性上依旧有提升空间。具体地，面对种类丰富且特点各不相同的

高通量测序数据，现有方法的架构在特征提取和特征融合方面有待改进，否则

精准性难以达到预期；前人的研究工作未能从生物学意义入手解释算法的推理

过程和预测结果，导致对于TF-DNA结合机制的理解不深入。本文将TF-DNA

结合位点预测细化为单核苷酸水平的、细胞系水平的和单细胞水平的预测，针

对性提出深度学习算法，以实现精准且可解释的预测。

具体研究内容和主要贡献如下：

（1）本文提出了一种基于门控注意力机制的编码器-解码器算法

D-AEDNet，以预测DNA序列中的单核苷酸是否为TF的结合位点。D-AEDNet

算法采用跳跃连接融合编码器中的单核苷酸位置信息和解码器中的单核苷酸语

义信息，并通过门控注意力机制消除单核苷酸位置信息中的噪音。此外，本文

还提出了一种基于滑动窗口的算法TF-MoDSW，以利用D-AEDNet算法的预测

结果探索DNA结合模体的规律性。通过在染色质免疫沉淀测序（Chromatin

ImmunoprecipitationSequencing，ChIP-seq）和染色质免疫共沉淀-外显子酶结合

测序（ChromatinImmunoprecipitation-exonucleaseDigestionfollowedby

high-throughputSequencing，ChIP-exo）数据集上的对比实验，本文验证了

D-AEDNet和TF-MoDSW算法的有效性。而且，本文还通过可视化分析对门控

注意力机制进行了解释，从而发现其可以帮助D-AEDNet算法在推理过程中聚

焦DNA结合模体区域。

（2）本文提出了一种多任务学习算法HAMPLE，通过刻画核苷酸的高阶

依赖性，以预测数种不同细胞系中的TF-DNA结合位点。HAMPLE算法首先以

包括k-mer编码、DNA形状和组蛋白修饰在内的三种核苷酸高阶依赖性作为输

入特征；然后利用定制化门控和通道注意力卷积架构进一步捕捉细胞系特异的

和共享的DNA结合模体与表观遗传密码；最后运用联合损失函数持续优化细

胞系特异性TF-DNA结合位点的预测。本文使用从ENCODE数据库中下载的

数据集做了大量的实验，结果表明了HAMPLE算法的精准性显著好于数种现有

的深度学习方法，并证实了定制化门控和通道注意力卷积架构的有效性。除此

以外，本文还通过特征重要性分析阐明了k-mer编码、DNA形状和组蛋白修饰

三者互为补充，对于细胞系特异性TF-DNA结合位点预测均有正面贡献。

（3）本文提出一种多阶段迁移学习算法STAPLE，以预测单细胞中的

TF-DNA结合位点，从而克服了单细胞测序数据的稀疏性和无监督标签的问题。

STAPLE算法使用细胞系建模捕捉同一种细胞系中数种不同TF的DNA结合位

点的共同特征；采用独立因子建模提取细胞系中某一种TF-DNA结合事件独有

的序列模体和染色质可达性特征；通过单细胞建模注释各细胞中存在的

TF-DNA结合位点。此外，本文还提出了一种“TF活性性”评分，以利用STAPLE

的预测值表征细胞的状态与身份。通过在Corces数据集上的对比实验和单细胞

聚类分析，本文验证了STAPLE算法和“TF活性性”评分的有效性。

（4）本文提出了一种基于ProbDepTransformer的单细胞染色质可达性数

据（single-cellAssayforTargetingAccessible-Chromatinsequencing，scATAC-seq）

分析通用算法PROTRAIT。PROTRAIT算法通过利用ProbDepTransformer模型

从scATAC-seq数据中捕捉