《临床药理学》第3章 遗传与临床用药-教学课件（非AI生成）.ppt

编码P-糖蛋白的多药耐药基因（MDR1）具有多态性:第26外显子C3435T突变明显影响地高辛血药浓度：野生型纯合子3435CC个体的血浆AUC比突变型纯合子3435TT低20%——突变等位基因3435T个体的P-糖蛋白活性降低。3435C等位基因在非洲裔美国人中的发生率为84%，英国人48%，种族差异显著。故在不同种族中应用以P-gp为底物的药物时，需注意种族因素的影响。*（四）药物受体的遗传多态性 药物到达靶器官或组织后，通过与组织细胞内受体结合或其他作用途径，发挥药理作用。编码药物受体的基因存在多态性，如果这种多态性具有功能意义，就极有可能对药物效应产生影响。*华法林耐受性1.华法林抗凝作用机理竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，从而减少维生素K而发挥抗凝血作用。2.维生素K环氧化物还原酶受体缺陷的临床表现：有遗传性缺陷的人对华法林有耐受现象，要用到常用量的20倍才能显示抗凝血效果：维生素K环氧化物还原酶的受体部位变异，对抗凝剂的亲和力降低所致。*遗传药理学的经典研究方法群体筛选法系谱分析双生子法种族差异比较伴随性状研究*Geneticdetermineddrugmetabolism安替比林和双香豆素在同卵双生子和异峦双生子体内的消除半衰期。GothA(1981)遗传药理学的经典研究方法-双生子法*思考题：1、查阅文献，总结目前有哪些遗传药理学的研究结果被应用于临床，在临床个体化用药中起着重要作用？2、药物基因组学的研究对于新药研发有何意义？*参考书EvansWE,RellingMV,1999.Pharmacogenomics:Translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics.Science,286:187～491周宏灏,遗传药理学.人民军医出版社**********第三章遗传与临床用药*本章要求熟悉几种主要代谢酶表型多态性的分子机制。熟悉PGx的研究进展及临床意义。熟悉PGx的研究方法。*药物反应个体差异药物有效百分率三环类抗抑郁药50-80%?阻滞药65-85%ACE抑制药70-90%5-HT1抑制药55-80%HMGCoA还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%*药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药合并症病程药物反应个体差异机制器官功能基因型遗传结构*0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用*表型与基因型个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性，而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype)决定的：携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs)而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因；超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性酶基因的拷贝*多态种类外型的多态性、染色体多态、酶及蛋白质多态、基因多态性表型与基因型常见的基因多态包括1．单核苷酸多态性2．拷贝数目多态性*药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶基因与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应*基因组**SingleNucleotidePolymorphism,SNPChromosomeDNAGene1Gene2CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶SNP占人类遗传变异的90%人基因组30亿碱基对中每100-300碱基对即有一个SNP*SNP改变编码氨基酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸赖氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸A者的基因B者的基因编