毒作用影响因素.pptVIP

物种间遗传学的差异解剖、生理差异不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异。例如肝脏分叶，体细胞染色体的数目，动情周期，脉率等解剖和生理差异此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20——所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。在不同的生物甚至不同的组织器官中生物膜是不同的**第31页，共66页，星期日，2025年，2月5日物种间遗传学的差异代谢的差异代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同，猫大鼠兔，其毒性反应也依此递减。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。**第32页，共66页，星期日，2025年，2月5日个体遗传学差异代谢酶的多态性代谢酶的多态性是指，一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即具有多态性。它表明在群体中1%的部份存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物或多或少有显著不同的特性。个体间化学物代谢差异的主要原因是参与的酶的多态性。**第33页，共66页，星期日，2025年，2月5日个体遗传学差异Ⅰ相酶1．氧化代谢酶(细胞色素P-450)2．酯酶3.环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)Ⅱ相酶1．谷胱苷肽转移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)**第34页，共66页，星期日，2025年，2月5日个体遗传学差异修复能力的个体差异机体所有的组织、细胞和大分子对化学毒物所致损害都有其相应的修复机制。这些修复过程有各种酶参与，修复酶也可能有多态性，造成修复功能的个体差异。**第35页，共66页，星期日，2025年，2月5日个体遗传学差异受体与毒作用的敏感性生物膜上的受体蛋白，可以敏感地、高度特异性地识别并与不同的化学物结合，传导信息，引起正常或异常的机体变化，影响内源、化学物的生物活性，它本身也可成为毒作用的靶分子。受体在细胞表面上的分布及其数量在不同个体、不同器官组织、细胞中是不同的。在不同的生理和病理状态下也可有差异，受体可以出现变异型，其生物活性会产生变化，因而影响对于相应的化学物的反应。环境内分泌干扰物可以特异地作用于相关受体分布的组织和器官，如甲状腺、男女生殖系统，造成内分泌紊乱，是目前毒理学研究的热点之一。**第36页，共66页，星期日，2025年，2月5日机体其他因素健康状况当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。如肝、肾受损。一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关系。免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果。过敏性反应可出现于接触多种药物和金属化学物时，主要见于少数敏感者。最好能在接触这类致敏物前发现这类敏感者，以便及时采取适当的措施。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布。如感冒应激，过度的噪音引起的应激，可增加芳香族的羟基化作用。**第37页，共66页，星期日，2025年，2月5日机体其他因素年龄年龄功能与效应毒作用机体防御能力酶活性幼年成年老年**第38页，共66页，星期日，2025年，2月5日机体其他因素性别品系相同的动物对某些外源化学物在毒性反应上表现出性别差异。一般情况下成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠性别差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关**第39页，共66页，星期日，2025年，2月5日机体其他因素营养营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应，如：蛋白质缺乏。限量饮食(dietaryrestriction，DR)：是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够量的维生素和矿物质。DR具有延长寿命和抑癌作用**第40页，共66页，星期日，2025年，2月5日第三节暴露因素接触途径接触期限接触速率接触