生物利用度与生物等效性优秀课件 (2)优秀课件.pptVIP

肝脏首过作用心得安、利多卡因等药物均有一定程度的肝脏首过作用首过作用的程度,可以用药物口服或静注后得到的曲线下的面积来预测。第62页，共113页，星期日，2025年，2月5日受试者本身变易的影响测求生物利用度,应进行交叉试验,以消除受试者之间药物清除率(KV)的变异。但是有时这些研究仍受到受试者本身变异的影响,也就是同一受试者对同次数所给药物消除作用不完全相同,药物消除变异越大,F或Fr估算的标准差也越大。为了减少个体自身差异性的影响,一般假设分布容积不变,而校正消除速度常数或半期的差别。这就是半衰期校正法,?第63页，共113页，星期日，2025年，2月5日研究目的及内容临床前进行药物动力学研究,目的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点,给临床合理用药提供参考;其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型,求算重要的药物动力学参数第64页，共113页，星期日，2025年，2月5日药物在生物样品中的分离与测定建立一个专属性强、准确、重现性好、灵敏的测定方法(一)专属性(二)重现性.(三)灵敏度.(四)标准曲线及回收率(五)分离及测定第65页，共113页，星期日，2025年，2月5日专属性

必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。第66页，共113页，星期日，2025年，2月5日重现性用RSD%表示药物加入生物样品中反复测定的相对标准偏差,在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内,日内变异系数争取达到5%以内,但不能越过10%或20%(ng水平)。.第67页，共113页，星期日，2025年，2月5日灵敏度一般以ng(或ug/ml)生物样品表示。要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度或者能检测出Cmax的1/10浓度。第68页，共113页，星期日，2025年，2月5日标准曲线及回收率1.要指明药物的化学纯度。2.要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用浓度范围内,最少包含四个药物浓度;并指出其相关系数。3、要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同，绝对回收率低于70％。第69页，共113页，星期日，2025年，2月5日分离及测定1.根据实验室条件,首选先进的HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法2.用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要〉95%。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射制备的非定位3H标记物。3.放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明其特异性。4.生物检定法常能反映药效学本质,一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则要加以说明。第70页，共113页，星期日，2025年，2月5日动物选择与注意事项必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3~5d再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况,要加以说明第71页，共113页，星期日，2025年，2月5日药物动力学参数测定血药浓度-时间曲线(药-时曲线)药-时曲线与数据处理实验报告材料第72页，共113页，星期日，2025年，2月5日血药浓度-时间曲线1.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布,先做预试,摸索各自范围,静脉注射:分布相、平衡相和消除相。血管外给药,吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期2.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。3.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只动物合并样品。4、剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量第73页，共113页，星期日，2025年，2月5日药时曲线及数据处理1.要提出描述血-药时程的数学表达式,并确定其参数,对线性房室模型,一般要提供:静脉注射:T1/2(α)、T1/2(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC...血管外给药:Ka、Tl/2、Cl、AUC、V、Cmax、Tmax…非线性过程:常以Michaelis-Menten式表达,要提供Vm及km值。2.在做了静脉及口服给药后,可计算原料药的绝对生物利用度。3.如用电子计算机处理数据,应指出所用程序名称。第74页，共113页，星期日，2025年，2月5日实验报告材料1.每只动物、每个时间点的原始数据、均数及标准误或标准差。2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。第75页，共113页，星期日，2025年，2月5日药物的分布选用大鼠或小鼠做