抗乙肝病毒药物合成技术.pptVIP

抗乙肝病毒药物合成技术*第1页，共34页，星期日，2025年，2月5日目录第2页，共34页，星期日，2025年，2月5日背景介绍

第3页，共34页，星期日，2025年，2月5日乙型病毒性肝炎：简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（HCC）。我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明，我国1-59人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。传播途径：血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。乙型肝炎病毒（HBV）第4页，共34页，星期日，2025年，2月5日可通过接种乙肝疫苗进行免疫预防乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、降酶保肝等治疗方法。目前已获准用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括两类，即干扰素和核苷类药物。此外，一些上市的免疫调节剂及中药也可以作为辅助方法用于乙肝治疗。治疗第5页，共34页，星期日，2025年，2月5日临床治疗药物分类举例免疫增强剂左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸。起辅助作用的保肝降酶药物护肝药物，如肌肝、益肝灵、VitB、VitC等；缓解炎症药物，有复方甘草甜素、甘利欣、强力新等；降酶药物，有联苯双酯、五味子、垂盆草等；退黄药物，有门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；中草药，有山豆根（肝炎灵）、苦参素等；抗纤维化药物，有干扰素、秋水仙碱等。慢性乙肝治疗药?干扰素：如赛若金（重组人α-1b干扰素）、进口及国产α-2a，α-2b干扰素等。核苷类似物：拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯，克拉夫定等。第6页，共34页，星期日，2025年，2月5日作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶，是后者的竞争性抑制剂。药物进入体内后首先磷酸化成三磷酸盐或二磷酸盐形式，他们在结构上与逆转录酶的自然底物dNTP具有极高的相似性，但往往缺乏dNTP3’-OH在结构与功能上对应的羟基。因此一旦被逆转录酶添加到延伸中的DNA链的3’端，后续的dNTP就无法与之形成磷酸二酯键而连接，因此常会将合成HBVDNA负链的反应提前终止。即使具有功能上对应的羟基，其与下一个dNTP形成磷酸二酯键的速率非常低，从而对HBV基因组的附肢产生抑制作用而发挥抗HBV作用。核苷类似物抗病毒机制第7页，共34页，星期日，2025年，2月5日阿德福韦酯恩替卡韦拉米夫定?

核苷类似物结构：

全国抗乙肝病毒一线用药——《中国慢性乙型肝炎防治指南》第8页，共34页，星期日，2025年，2月5日优点：作为治疗乙肝的主要化学药物，它对慢性乙肝治疗及预后具有显著疗效。与干扰素相比，核苷类药物口服比较方便，副作用比较小。缺点：核苷类药物并不能彻底治愈患者，且服药时间长，易引起病毒耐药。核苷类似物第9页，共34页，星期日，2025年，2月5日合成路线第10页，共34页，星期日，2025年，2月5日品牌名称：贺普丁????生产商：葛兰素史克?????上市时间：1999年????产品热度：★★★☆☆作用机制：胞苷类似物，能抑制HIV和HBV的逆转录酶，在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定对DNA聚合酶也具有抑制作用。????拉米夫定——宝刀未老，患者仍可信赖产品特点：出道时间早，优点为作用较强，已进入医保，尤其适用于E-抗原阳性的病人，在我国上市时间最长，医生有相对成熟的经验；缺点为耐药发生率高。销量：从2000年的1亿多元上升为2005年的5.5亿元第11页，共34页，星期日，2025年，2月5日拆分方法：拉米夫定合成思路合成要点：①1,3-氧硫杂环戊烷的合成②羟基的保护③嘧啶环的合成第12页，共34页，星期日，2025年，2月5日路线一：CN1149571，1995拉米夫定优点:原料易得、用于工业化生产。缺点：该路线是英国葛兰素于1995年在中