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确认与验证第七章第四节工艺验证无菌工艺验证无菌工艺验证概述无菌药品的生产工艺主要分为两种：最终灭菌工艺和无菌生产工艺最终灭菌工艺：即先将药品的各个部分（产品、容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。无菌生产工艺：即药品的各个部分（产品、容器和密封件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，且产品装入其最终容器后不再进行任何灭菌处理。无菌工艺验证：是指证明按照预定的工艺规程使用的设备和包装材料能够始终如一的生产出符合要求的无菌产品，从而确认无菌生产工艺系统的可靠性和适应性。无菌工艺验证包括培养基灌装模拟试验、无物料模拟试验、空白物料模拟试验和产品物料模拟试验。最为常用的无菌工艺验证方法是培养基灌装模拟试验。培养基灌装模拟试验是采用正常生产的灌装程序，用培养基代替产品灌封来模拟无菌灌装操作的无菌性。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少1批。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（2）灌装数量在5000～10000支时，不得检出污染品。①有1支污染，需调查，可考虑重复试验。②有2支污染，需调查后，进行再验证。（3）灌装数量超过10000支时，①有1支污染，需调查；②有2支污染，需调查后，进行再验证。无菌工艺验证的条件①完成相关生产厂房和设施的确认，包括生产厂房的设计评价与确认、HVAC系统确认、水系统确认、蒸汽系统确认等。②完成相关生产设备的确认，包括对设备的清洗和消毒程序的确认。③完成生产所涉及灭菌工艺（如湿热灭菌工艺和干热灭菌工艺）验证。④完成容器/胶塞密闭性测试。⑤完成除菌过滤系统的验证。⑥完成生产相关人员的无菌工艺培训。无菌工艺验证要点培养基的选择培养基作为无菌工艺验证的载体，将对最终的验证效果起到关键作用。常见的培养基包括大豆胰蛋白肉汤、聚乙二醇、乳糖和（或）肉汤等。“最劣工况”理念药品生产验证中最重要的原理之一，其应用原理是指对工艺、系统或设备提出相比于正常生产情况更大的挑战，如果在存在更大挑战的情形下都可以获得可接受的结果，则就更有信心相信在正常生产情况下系统将会有更高的可靠性。无菌工艺验证要点验证规模无菌工艺验证的规模应当达到统计学无菌要求，即能检出95%置信度下0.1%的污染率。验证次数对于初次验证，即对新的无菌工艺进行验证，每班次应当连续进行3次合格试验，且应有足够的时间模拟实际生产时的操作，包括所有对无菌结果有影响的关键操作及生产中可能出现的各种干预和引入“最劣工况”。验证流程环境监测样品收集与培养结果评价与失败调查第五节清洁验证GMP(2010年修订）第一百四十三条规定“清洁方法应当经过验证，证实其清洁结果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素”。药品生产是洁净生产，每批药品生产之后，在药品生产所使用的厂房设施、设备仪器、容器器具等都会有大量污染物存在,必须对它们进行必要的清洁，才能确保以后的药品生产免受污染，是防止药品污染和交叉污染的必要手段。清洁验证时的品种选择原则为：生物活性强的品种应进行清洁验证；是用正常清洗方法难以清洁的品种（难溶于水的品种）应进行清洁验证；是生产量大的主要生产品种应进行清洁验证；是其他容易污染的品种，如有色产品、易分解、易氧化产品等应进行清洁验证。产品生产后，与产品相接触的制药设备总会残留若干原辅料并有可能被微生物污染。微生物在适当的温湿度下以残留物中的有机物为营养可大量繁殖，进而产生各种代谢物。如果这些残留物和微生物进入下批生产过程，必然对下批的质量产品产生不良影响。因此，必须通过清洗交这些污染源从药品生产的循环中除去。严格地讲，绝对意义上的、不含任何残留