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仑伐替尼联合斑蝥素治疗肝细胞癌及其腹膜转移的研究
摘要
目的：
原发性肝癌(Primarylivercancer,PLC)是全球导致癌症死亡的第三大原因，在我
52(HepatocellularCarcinoma,HCC)
国发病率排第位，死亡率位居第位。肝细胞癌
是其主要病理类型(75%～85%)，最大特点是起病隐匿，容易复发转移，预后差。仑
伐替尼(Lenvatinib,Len)是多靶点抑制剂，具有广泛抗癌活性，能明显改善HCC患
者生存质量，是目前临床治疗不可切除的中晚期HCC的一线靶向药。但是单用仑伐
替尼治疗效果有限，且过大的剂量容易引起副作用。因此，开发新的仑伐替尼联合
治疗组合对于提高HCC的疗效十分必要。
方法：
(Cantharidin,CTD)HCC
网络药理学：筛选仑伐替尼和斑蝥素在中潜在的治疗
靶点和相关信号通路；细胞实验：通过CCK-8增殖实验、平板克隆实验、划痕实验、
Transwell实验、粘附实验、流式细胞术验证两药联用对细胞增殖活力、细胞周期、
迁移、凋亡的影响；分子实验：定量聚合酶链式反应(QuantitativePolymeraseChain
Reaction,qPCR)和蛋白质印迹法(westernblotting,WB)验证细胞周期、上皮间充质
转化(Epithelial-MesenchymalTransition,EMT)、凋亡相关分子变化水平；动物实验：
构建了传统小鼠肿瘤腹膜转移模型和肝癌破裂腹膜转移模型，验证两药联合对HCC
增殖及腹膜转移的影响。
结果：
1、网络药理结果提示仑伐替尼联合斑蝥素共同潜在靶点与HCC的增殖、细胞
周期、凋亡、迁移、粘附等有关。
2CCK-8HCC
、增殖实验、平板克隆实验证明仑伐替尼与斑蝥素协同抑制的增
殖活力。
3、划痕实验、Transwell实验及WB证明仑伐替尼联合斑蝥素通过调控EMT抑
制HCC的迁移。
4WBp53HCC
、流式细胞术及证明仑伐替尼联合斑蝥素通过上调蛋白表达诱导
阻滞于G0/G1期。
5qPCRWBROS/JNK
、流式细胞术、荧光探针及、证明仑伐替尼联合斑蝥素通过
轴促进HCC凋亡。
6、肝癌细胞与腹膜间皮细胞粘附实验以及小鼠腹膜转移模型证明仑伐替尼联用
I
斑蝥素能有效抑制肝癌细胞与腹膜间皮细胞之间的粘附，从而抑制肝细胞癌的腹膜
转移。
7、最后通过小鼠肝癌破裂腹膜转移模型，证明仑伐替尼联合斑蝥素能显著抑制
HCC的生长及腹膜转移。
结论：
我们发现仑伐替尼与斑蝥素协同作用显著抑制了HCC的增殖活力和粘附能力，
有效遏制了腹膜转移的发生。此外，这两种药物的联合使用不仅诱导了HCC细胞周
期阻滞，还通过调节EMT抑制了其迁移能力。更重要的是，我们运用网络药理学方
法分析了这种药物组合在HCC中潜在的信号通路和靶点，并通过流式细胞术和WB、
qPCR等技术验证了仑伐替尼联合斑蝥素通过ROS/JNK轴促进HCC细胞的凋亡。
综上所述，仑伐替尼与斑蝥素的联用不仅提升了仑伐替尼对HCC的治疗效果，还为
未来新的靶向治疗组合的研发提供了理论支持。
硕士研究生：吴天松（外科学）
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