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DNA碱基切除修复途径多态性与结直肠癌发病关联探究

一、引言

1.1研究背景

结直肠癌（ColorectalCancer，CRC）作为一种常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。近年来，其发病率在全球范围内呈现出显著的上升趋势。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据，结直肠癌的发病率已位居恶性肿瘤的第3位，死亡率位居第4位。在我国，随着生活环境和饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率和死亡率也迅速升高，发病率已与世界平均水平相当，位居恶性肿瘤第四位，死亡率位居第五位，而在北京等大城市，发病率更是位居男性恶性肿瘤第二位。其发病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，治疗效果不佳，5年生存率较低。因此，深入探究结直肠癌的发病机制，寻找有效的预防和治疗策略，具有极其重要的现实意义。

DNA作为遗传信息的载体，其稳定性对于细胞的正常功能和生物体的健康至关重要。然而，DNA在生物体内部常常会受到各种内外因素的损害，如紫外线、化学物质、代谢产物、活性氧（ROS）等。这些损伤若不能及时修复，将导致基因突变、染色体畸变等，进而影响细胞的正常功能，甚至引发癌症等严重疾病。为了保证基因组的完整性和稳定性，生物体进化出了一套复杂而精细的DNA修复机制，包括直接修复、切除修复（碱基切除修复、核苷酸切除修复）、重组修复、错配修复等。

碱基切除修复（BaseExcisionRepair，BER）途径是生物体维持基因组稳定的重要防线之一，主要负责修复由内源性因素如ROS、烷基化试剂等引起的DNA碱基损伤和单链断裂。当DNA碱基发生损伤时，BER途径首先由DNA糖基化酶识别并切除受损碱基，形成无碱基位点（AP位点）；接着，AP核酸内切酶在AP位点处切断DNA链；然后，DNA聚合酶填补缺口，DNA连接酶将修复后的DNA片段连接起来，从而完成整个修复过程。BER途径的高效运行对于维持基因组的稳定性和细胞的正常生理功能起着不可或缺的作用。若BER途径出现异常，DNA损伤将无法得到及时有效的修复，导致基因突变的积累，增加肿瘤发生的风险。

在人类基因组中，存在着大量的遗传变异，其中单核苷酸多态性（SingleNucleotidePolymorphisms，SNPs）是最常见的一种形式。SNPs是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，其在人群中的频率通常大于1%。许多参与DNA碱基切除修复途径的关键基因，如APE1、OGG1、ADPRT、POLB、XRCC1等，都存在着SNP位点。这些SNP位点的存在可能会影响基因的表达水平、蛋白质的结构和功能，进而改变个体对DNA损伤的修复能力，使个体对结直肠癌等肿瘤的易感性发生变化。因此，深入研究DNA碱基切除修复途径相关基因的多态性与结直肠癌发病之间的关系，有助于揭示结直肠癌的发病机制，为结直肠癌的早期预防、诊断和个体化治疗提供重要的理论依据和潜在的生物标志物。

1.2研究目的

本研究旨在深入探讨DNA碱基切除修复途径相关基因的多态性与结直肠癌发病风险之间的关联。通过全面、系统地分析参与碱基切除修复途径的关键基因（如APE1、OGG1、ADPRT、POLB、XRCC1等）中的单核苷酸多态性（SNPs），明确这些遗传变异对个体DNA损伤修复能力的影响，进而揭示其在结直肠癌发生发展过程中的潜在作用机制。具体而言，研究目的包括：精确评估各基因多态性位点的等位基因和基因型在结直肠癌患者与健康人群中的分布差异；定量分析不同基因型对结直肠癌发病风险的修饰程度，确定其是增加还是降低患病风险；深入探究吸烟、饮酒等环境因素与基因多态性之间的交互作用，以及这些交互作用如何共同影响结直肠癌的发病风险；进一步剖析不同联合基因型携带者之间结直肠癌发病风险的差异，为构建基于基因多态性的结直肠癌风险预测模型提供理论依据和数据支持。此外，本研究还将通过对病例组进行远端结直肠癌与近端结直肠癌的分层分析，探究基因多态性与发病风险的关系在不同部位结直肠癌中是否存在差异，为结直肠癌的精准预防和个性化治疗提供更为详细、准确的理论指导。最终，本研究期望能够为结直肠癌的早期预防、早期诊断以及制定更为有效的治疗策略提供坚实的理论基础，为降低结直肠癌的发病率和死亡率做出积极贡献。

二、DNA碱基切除修复途径概述

2.1基本概念

DNA碱基切除修复途径（BaseExcisionRepair，BER）是生物体细胞内一种高度保守且至关重要的DNA修复机制，在维持基因组稳定性和细胞正常生理功能方面发挥着核心作用。其主要职责是识别并修复由多种内源性和外源性因素导致的DNA碱基损伤，这些损伤通常为相对较小