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GPER抑制剂PTX对雌激素作用下子宫内膜癌细胞增殖与凋亡的调控机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

子宫内膜癌作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康与生命。据2020年国际癌症研究机构发布的报道，其在全球185个国家新发病例达417,367例，发病数量仅次于宫颈癌。子宫内膜癌的发病机制较为复杂，目前认为长期高水平雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗是重要的危险因素之一。当机体长期处于这种内分泌失衡状态时，子宫内膜在雌激素的持续作用下，会出现生长脱落异常，甚至发生不典型性增生，大量恶性细胞增殖且无法被免疫系统及时清除，最终导致癌变。

雌激素在子宫内膜癌的发生发展过程中扮演着关键角色。其作用机制主要包括经典的核转录效应和非核效应。经典的核转录效应通过雌激素与细胞核内的雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）结合，调节基因转录，影响细胞的生长、分化等过程。而非核效应则是近年来研究的热点领域，它是一种快速的信号传导过程，在数分钟内即可发生，主要通过细胞膜上的受体介导。研究发现，介导雌激素非核效应的物质分子可能是一种新型雌激素受体，即G蛋白偶联雌激素受体（Gprotein-coupledestrogenreceptor，GPER），曾被命名为G蛋白偶联受体30（GPR30）。

GPER与传统的雌激素核受体不同，它能与雌激素及其衍生物、拮抗剂特异性结合并发挥生物学效应。有研究表明，雌激素作用于GPER受体，可促进凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制氧化应激诱导的细胞凋亡，同时增加细胞周期蛋白D的表达，促进细胞生长发育。Vivacqua等学者的研究发现，雌激素通过与GPER结合，能够促进子宫内膜癌细胞和甲状腺癌细胞增殖，减少其凋亡，与癌的发生发展密切相关。本课题组前期研究也发现，雌激素作用于子宫内膜癌Ishikawa细胞和HEC-1A细胞后，GPER表达与AKT表达相一致，提示GPER极可能介导了PI3K/AKT通路活化，促进了子宫内膜癌的发生。然而，目前关于阻断GPER介导的信号传导通路对子宫内膜癌细胞增殖凋亡影响的研究还相对较少，仍存在许多未知领域有待探索。

百日咳毒素（pertussistoxin，PTX）作为一种GPER抑制剂，能够阻断GPER介导的信号传导通路。研究PTX对雌激素作用下子宫内膜癌细胞增殖、凋亡的影响，具有重要的理论和实践意义。从理论层面来看，深入探究这一作用机制，有助于进一步明确雌激素非核效应在子宫内膜癌发生发展中的具体作用过程，完善对子宫内膜癌发病机制的认识，为后续相关研究提供更坚实的理论基础。从实践角度出发，若能证实阻断GPER介导的信号传导通路对子宫内膜癌细胞的增殖凋亡有显著影响，那么该通路有望成为治疗子宫内膜癌的新靶点，为临床治疗提供新的方向和策略，开发出更具针对性和有效性的治疗方法，提高子宫内膜癌患者的治疗效果和生存率，改善患者的生活质量。

1.2国内外研究现状

在雌激素与子宫内膜癌关系的研究领域，国内外学者已取得了一系列重要成果。大量研究明确证实，长期高水平雌激素刺激且缺乏孕激素拮抗是子宫内膜癌发病的重要危险因素。雌激素不仅通过经典的核受体ERα和ERβ介导的基因组效应，调节基因转录，影响细胞的生长、分化和凋亡等过程；还存在非核效应，这种效应能在数分钟内迅速发生，通过细胞膜上的受体介导快速的信号传导，对细胞的生理活动产生即时影响。

关于介导雌激素非核效应的受体，近年来研究发现G蛋白偶联雌激素受体（GPER）发挥着关键作用。GPER作为一种新型雌激素受体，能特异性地与雌激素及其衍生物、拮抗剂结合并发挥生物学效应。在国外，Vivacqua等学者通过深入研究揭示了雌激素与GPER结合后，能够促进子宫内膜癌细胞和甲状腺癌细胞的增殖，并减少其凋亡，有力地证明了GPER与癌的发生发展存在紧密联系。Kanda等研究发现，雌激素作用于GPER受体，可促进凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制氧化应激诱导的细胞凋亡，同时增加细胞周期蛋白D的表达，促进细胞生长发育。在国内，也有诸多学者围绕GPER展开研究，进一步阐述了其在雌激素相关生理和病理过程中的作用机制。本课题组前期研究也敏锐地捕捉到，雌激素作用于子宫内膜癌Ishikawa细胞和HEC-1A细胞后，GPER表达与AKT表达呈现一致性，这强烈提示GPER极有可能介导了PI3K/AKT通路的活化，进而促进了子宫内膜癌的发生。

然而，尽管目前对雌激素、GPER以及它们与子宫内膜癌的关系有了一定程度的认识，但仍存在许多亟待解决的问题和研究空白。尤其是在阻断GPER介导的信号传导通路