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交泰丸对APPPS1小鼠认知功能障碍的改善作用及机制探究

一、引言

1.1研究背景

认知功能障碍是一类严重影响人类生活质量的神经系统疾病，涵盖了从轻度认知障碍到严重痴呆等一系列病症。随着全球人口老龄化的加剧，认知功能障碍疾病的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。据统计，截至2022年底，中国60岁及以上人口中认知障碍疾病的患者超过6000万人，60岁以上轻度认知障碍（MCI）患病率为15.5%，痴呆患病率为6.04%，其中，阿尔茨海默病（AD）为3.94%，血管性痴呆（VD）为1.57%，其他痴呆为0.53%。认知症领域面临着就诊率低、药物疗效有限等挑战，加之患者从症状初现到确诊及治疗的平均周期往往超过一年，多数患者在得到专业干预时已处于疾病的中晚期阶段。

AD作为最常见的认知功能障碍疾病之一，其主要病理特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）的异常聚集、细胞内tau蛋白过度磷酸化、突触丢失和神经元死亡以及胆碱能神经损伤等。目前，针对AD上述发病机制开发的药物尚未在临床上得到很好的应用，如可溶性Aβ蛋白特异性结合剂Solanezumab、靶向抑制tau蛋白RO7105705和LY3303560、胆碱酯酶抑制剂加兰他敏等。因此，开发新的有效的治疗药物来预防和改善AD病理尤其不可或缺。

在研究认知功能障碍疾病的过程中，动物模型发挥着至关重要的作用。APPPS1小鼠是一种常用的双转基因小鼠，其表达嵌合小鼠/人淀粉样前体蛋白（Mo/HuAPP695swe）和突变人早老素1（PS1-dE9），模拟了AD患者在淀粉样斑块形成和认知功能下降等方面的病理特征，广泛应用于AD的研究。在老化过程中，APPPS1小鼠的大脑会出现淀粉样斑块的形成，同时表现出认知和行为功能下降，以及其他AD相关的病理改变，包括突触密度的减少和神经元丧失等。通过对APPPS1小鼠的研究，能够深入了解认知功能障碍的发病机制，为开发有效的治疗方法提供理论基础和实验依据。

交泰丸作为一种经典的中药方剂，源自《韩氏医通》，由黄连和肉桂两味中药组成。黄连苦寒，入少阴心经，降心火，不使其炎上；肉桂辛热，入少阴肾经，暖水脏，不使其润下。二药相须为用，寒热并用，相辅相成，有泻南补北、交通心肾之妙，传统上常用于治疗心肾不交、夜寐不安之症。近年来，随着对交泰丸研究的不断深入，发现其具有多种药理作用，如镇静催眠、抗抑郁、治疗糖尿病、纠正脂肪肝等。在治疗糖尿病方面，研究发现db/db小鼠给予交泰丸治疗4周，具有较好的降糖效果，其作用机制可能与增加脂肪组织PGC-1α和GLUT4的表达有关。在改善中枢神经系统相关疾病方面，交泰丸也展现出一定的潜力。有研究表明交泰丸可以通过抑制海马中NLRP3炎症小体的激活来改善由慢性约束应激引起的抑郁样行为，还能改善小鼠炎症状态和HPA轴过度活跃，对CRS诱导的海马神经元损伤有保护作用。然而，交泰丸对APPPS1小鼠认知功能障碍的影响及其作用机制尚未见报道。

基于此，本研究旨在探讨交泰丸对APPPS1小鼠认知功能障碍的改善作用，并深入研究其潜在的作用机制，为认知功能障碍疾病的治疗提供新的思路和方法。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过动物实验，深入探究交泰丸对APPPS1小鼠认知功能障碍的改善作用，并从分子生物学和神经病理学等多个层面揭示其潜在的作用机制。具体而言，将观察交泰丸干预后APPPS1小鼠在行为学测试中的表现，检测其大脑中与认知功能相关的神经递质水平、Aβ的沉积、tau蛋白的磷酸化程度，以及相关信号通路的激活状态等，全面评估交泰丸对APPPS1小鼠认知功能障碍的改善效果及其作用机制。

本研究具有重要的理论和实际意义。在理论方面，通过对交泰丸改善APPPS1小鼠认知功能障碍机制的研究，有助于深入理解认知功能障碍疾病的发病机制，为该领域的基础研究提供新的思路和理论依据。在实际应用方面，若能证实交泰丸对APPPS1小鼠认知功能障碍具有显著的改善作用，将为开发治疗认知功能障碍疾病的新型药物提供有力的实验支持，有望为广大患者带来新的治疗选择，减轻社会和家庭的负担。此外，本研究还将进一步拓展交泰丸的应用领域，为中药在神经系统疾病治疗中的应用提供新的范例，推动中药现代化的发展。

1.3国内外研究现状

1.3.1交泰丸的研究现状

交泰丸作为中医经典方剂，在国内外的研究主要集中在化学成分、药理作用和临床应用等方面。

在化学成分研究上，研究发现交泰丸主要由黄连和肉桂组成，黄连中富含小檗碱、黄连碱、巴马汀等生物碱，肉桂则含有桂皮醛、肉桂酸、香豆素等成分。这些化学成分是交泰丸发挥药理作用的物质基础，且不同产地、