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金属药物的设计与应用

引言：随着科学技术及理论的不断发展，单一学科方向的发展已

很难满足人们的各种需求，尤其是对人们所关注的健康问题。现在,

医学、生物以及化学在这方面得到了很好的融合与应用。随着分子生

物学和生物无机化学的快速发展，人们从细胞层次、基因层次及分子

层次上逐步认识翻金属离子在生物体内的重要生物功能，如生物电子

传递、生物化学事件的调控、酶活性中心等，自此金属药物在设计及

其应用方面也有了很大的改观。

无机化学在药物设计上已有很久的历史了，尤其是金属在药物

中的应用也有很多。然而这些药物的应用都比较简单，基本上是利用

金属离子杀伤微生物、寄生虫以至于癌细胞等的毒性。随着合成有机

药物和抗生素的出现以及现代药理、毒理学的发展，使金属药物的使

用陷入活性、毒性的矛盾之中。因此，在上世纪中期，金属药物乃至

于整个无机药物的使用都处于低谷，主要着重于有机治疗剂的研究。

当时药物化学的基本概念和主导思路是活性与结构：“一种药物一种

靶”，研究模式则是合成与筛选，高通量、组合化学。

到了上世纪70年代销类抗癌药物的研究与开发带来金属药物的

复兴,至今研究的兴趣有增无减。在20世纪60年代美国Rosenberg等发

现顺的对睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病均

有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性，这一工作开无机金属配合物进入

抗癌药物行列之先河，为生物无机药物化学奠定了基础。后来人们渐

渐认识到，金属配合物，特别是多元金属配合物在生命过程中起着十

分重要的作用，如酶与底物形成超分子配合物；血红素、叶绿素分别

是Fe?,和蛇2,与吓咻及蛋白质相互作用形成的多组分配合物来实现生

物化学功能。这些配合物的药理及理化性质已经起药物研究者分析

化学工作者的极大兴趣。

一、金属药物的设计

金属配合物对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体

后，与人体内的微量元素、细菌、病毒或者癌细胞中的金属蛋白、金

属酶与核酸之间相互作用，促进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的

正常代谢，所以金属药物在设计时主要以蛋白质和核酸为靶点。

1.以蛋白质为靶点。以蛋白质为作用靶点的金属药物主要有：车凡

化合物的抗糖尿病作用、碎化合物治疗白血病、睇化合物治疗利什曼

虫寄生病、钿化合物治疗胃溃疡（幽门螺旋杆菌）、硒蛋白的抗氧化

作用、治疗动脉粥样硬化。主要是利用这些金属合成一些相应的配合

物，能够与病原体选择性的结合，从而起到抑制病原体增加以及灭杀

病原体的作用。如阿尔海滋默病，其发病的一个主要原因有tau/白

的聚集导致神经纤维缠结，以及细胞外的淀粉样多肽沉积。而O?过

量则会促进tau蛋白和AB多肽的聚集。利用这一点就可以设计相应的

金属配合物，使之于Cu结合。氯碘羟口至c（lioquinol,CQ）是一种

可以顺利通过血脑屏障并对cd.和其他金属离子都有较强亲合力的双

齿配体。CQ在体外可以使AB聚集体快速解聚,一般认为因为CQ与AP

聚集体中的金属C（/或Zn等）结合,从而使A8聚集体解聚。CQ还

能显著减少转基因小鼠脑内Af3的聚集。在临床上曾被广泛使用，但实

验发现CQ减缓机体功能的衰退不明显,其对机体有不可忽视的副作

用，故在一些国家被禁用。

2.以核酸为靶点：目前以核酸为靶点的金属药物主要有顺伯、卡

伯以及钉配合物等°以顺伯为例，其作用机制为：使肿瘤细胞DNA复

制停止，阻碍细胞分裂进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电