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文献解析|针对肾细胞癌的PAK4靶向PROTAC药物研发：同步抑制癌细胞增殖并增强免疫细胞应答

DevelopmentofaPAK4-targetingPROTACforrenalcarcinomatherapyconcurrentinhibitionofcancer

cellproliferationandenhancementofimmunecellresponse

在探索肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）创新治疗策略的征途中，科学家们一直致力于寻找能够有效抑制肿瘤细胞增殖并

改善机体免疫应答的致癌基因靶点。近期，一项关于PAK4（p21-activatedkinase4）靶向蛋白水解靶向嵌合体（ProteolysisTargeting

Chimera,PROTAC）药物的研究，为肾细胞癌的综合治疗开辟了新的道路。

研究背景与意义

肾细胞癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制和治疗策略一直是肿瘤学研究的热点。传统的治疗手段如手术、放疗

和化疗，虽在一定程度上能够控制病情，但仍面临复发和转移的风险。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的兴起，肾细胞癌的治疗格局

发生了显著变化。然而，寻找更为高效、低毒的靶点药物仍是当前研究的重中之重。

PAK4作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤中表现出异常高表达，与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭密切相关。更重要的是，

PAK4还参与调控肿瘤微环境，尤其是免疫微环境，从而影响机体的抗肿瘤免疫应答。因此，PAK4被视为肾细胞癌潜在的治疗靶点。

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研究方法与过程

一、靶点选择与验证

本研究首先通过患者样本分析和信号通路检测，证实了PAK4在肾细胞癌中的高表达，并揭示了其作为治疗靶点的潜在价值。这

一步骤是药物研发的基础，也是确保后续研究有效性的关键。

二、PROTAC药物设计与合成

基于PAK4作为靶点的选择，研究团队利用先进的AI软件进行肽类药物设计，成功开发出一种具有PAK4选择性的肽类PROTAC

药物。PROTAC药物作为一种新型的治疗策略，通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白的泛素化降解，从而实现高效、特

异性的靶点抑制。

该肽类PROTAC药物的设计不仅考虑了其对PAK4的选择性，还充分考虑了药物的稳定性和生物利用度。通过结构优化和合成工

艺改进，研究团队最终获得了具有高选择性和稳定性的PAK4靶向PROTAC药物，为后续的动物实验和临床应用奠定了坚实基础。

三、纳米硒递送系统开发

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尽管PROTAC药物在体外实验中表现出良好的靶点抑制效果，但如何将其高效递送至肿瘤部位仍是一个挑战。为了解决这一问题，

研究团队开发了一种纳米硒递送系统。纳米硒作为一种新型的生物相容性材料，具有良好的稳定性和生物利用度，且易于进行表面修饰

和功能化。

通过纳米硒递送系统，研究团队成功实现了PAK4靶向PROTAC药物在肿瘤部位的高效富集和释放。这一步骤不仅提高了药物的

抗肿瘤效果，还降低了对正常组织的毒性作用，为药物的临床应用提供了有力保障。

研究结果与讨论

一、体外实验验证

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在体外实验中，研究团队首先验证了PAK4靶向PROTAC药物对肾细胞癌细胞的增