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自身免疫性小脑共济失调诊断专家共识

摘要

自身免疫性小脑共济失调（ACA）包括副肿瘤性小脑共济失调、抗谷氨酸脱羧酶小脑共济失调、原发性自身免疫性小脑共济失调等多种类型，是散发性小脑共济失调重要的、可治的病因。抗小脑抗体检测对ACA的诊断具有重要意义。ACA的诊断需要综合考虑临床表现、脑脊液学、神经影像学、抗神经抗体与相关共病等诊断要素。为规范ACA的诊断，专家组基于研究证据与专家经验，制订ACA诊断标准共识，予以推荐。

自身免疫性小脑共济失调（autoimmunecerebellarataxia，ACA），又称自身免疫性小脑炎（autoimmunecerebellitis），是由自身免疫机制介导的小脑综合征。根据是否由肿瘤诱发，ACA可分为副肿瘤性ACA和非副肿瘤性ACA。副肿瘤性ACA又称副肿瘤性小脑变性（paraneoplasticcerebellardegeneration，PCD）。非副肿瘤性ACA一般包括抗谷氨酸脱羧酶（glutamatedecarboxylase，GAD）小脑共济失调、原发性自身免疫性小脑共济失调（primaryautoimmunecerebellarataxia，PACA）与谷蛋白共济失调（glutenataxia，GA）等病因［1,2,3］。ACA是散发性小脑共济失调的重要病因，约占成人小脑共济失调病因的20%［2，4］。国外一项小脑共济失调队列中，ACA占24%，包括GA、PCD与抗GAD小脑共济失调等［2］。国内一项127例单中心ACA队列研究结果显示：PACA占37.8%，PCD占30.7%，自身免疫性脑炎相关ACA占12.6%，抗GAD小脑共济失调占8.7%，MillerFisher综合征占7.1%，眼阵挛-肌阵挛综合征占3.1%［5］。确诊的GA在国内极为罕见，仅有个案报告［6］。

ACA的发病与恶性肿瘤、前驱感染、麸质过敏等诱因相关。PCD主要由细胞免疫介导小脑损伤，其相关自身抗体的靶抗原多位于神经元胞内，抗体本身无明显致病性。部分抗小脑抗体的靶抗原为细胞表面的离子通道或突触蛋白，这些抗体直接参与疾病发生，称为致病性抗体（pathogenicantibody）［7］，例如抗代谢型谷氨酸受体1（metabotropicglutamatereceptors1，mGluR1）抗体与抗GAD抗体等。由于GAD参与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的合成，抗GAD抗体通过结合并干扰GAD的活性、影响GABA能神经元通路造成小脑功能障碍［8］。抗mGluR1抗体可与神经元表面的mGluR1结合，并造成后者数量减少［9］。抗Tr抗体结合于浦肯野细胞表面的跨膜蛋白，但其致病性仍有争议［10,11,12］。近年来，ACA相关抗体检测在国内逐渐推广，中国学者基于国人ACA队列研究及临床实践，提出了调整的PACA诊断标准。为了推进ACA的规范诊断与临床研究，专家组对ACA诊断标准进行讨论，达成共识并予以推荐。

一、ACA的病因分类

不同病因的ACA在临床特征和预后等方面有所不同。ACA多呈亚急性起病，也有急性起病者，个别病例隐匿起病。小脑共济失调是ACA的核心症状，以步态共济失调最常见，其次为肢体共济失调、头晕（或眩晕）、构音障碍、眼震等［5］。ACA也可合并小脑以外的神经系统损害以及神经系统以外的系统性自身免疫病。ACA的主要病因分类包括以下6种。

（一）副肿瘤性小脑共济失调

副肿瘤性小脑共济失调是副肿瘤神经综合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）的常见类型［13］，是肿瘤通过诱发异常自身免疫等远隔效应导致神经系统受累的疾病［14］。其中以抗Yo抗体相关PCD最为常见［15,16］。小脑变性相关蛋白2样蛋白（cerebellardegeneration-related2-like，CDR2L）是抗Yo抗体的主要靶抗原，患者多数合并乳腺癌或女性生殖系统肿瘤，临床表现为单纯小脑综合征［17］。PCD相关抗体还包括抗Hu、抗Tr、抗Ri、抗KLHL11和抗两性蛋白（amphiphysin）抗体等，少数患者肿瘤神经抗体阴性［18,19］。患者的共济失调多出现于发现肿瘤之前，呈亚急性发病，常在3个月内进展至重度失能。抗Yo抗体与抗Tr抗体阳性的PNS患者多数仅有小脑症状。抗Hu抗体等其他抗体相关的PCD患者临床表现多样，可合并脑干脑炎、周围神经病或眼阵挛-肌阵挛综合征等［16］。

（二）抗GAD小脑共济失调

多见于50~60岁女性，亚急性或隐匿起病；可合并边缘叶脑炎、僵人综合征等其他神经系统表现，也可以合并1型糖尿病、白癜风、桥本甲状腺炎等其他器官特异性自身免疫病［8，20,21］。隐匿