脑脊液IL10在原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤中的多维度解析：临床价值与调控机制探寻.docxVIP

脑脊液IL10在原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤中的多维度解析：临床价值与调控机制探寻

一、引言

1.1研究背景

原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤（PrimaryCentralNervousSystemDiffuseLargeB-CellLymphoma，PCNS-DLBCL）作为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PrimaryCentralNervousSystemLymphoma，PCNSL）中最为常见的病理类型，约占PCNSL的90%以上，是一类极具挑战性的疾病。其起源于中枢神经系统的B淋巴细胞，由于发病部位的特殊性以及血脑屏障的存在，使得诊断与治疗面临诸多困难。PCNS-DLBCL具有高度侵袭性，预后较差，严重威胁患者的生命健康与生活质量。

在全球范围内，PCNS-DLBCL的发病率虽相对较低，但近年来呈现出逐渐上升的趋势。流行病学数据显示，其年发病率约为0.47/10万，好发于50-70岁的免疫正常人群，而在免疫缺陷人群中，发病年龄则更为提前，常见于30-40岁。该病的发病机制目前尚未完全明确，可能涉及多种因素。传统观点认为，脑内缺乏经典淋巴引流系统，发病机制存在多种学说，如CNS发生感染和炎症后，非肿瘤性的反应性淋巴细胞滞留于CNS，在某种致病因素如EB病毒作用下，B淋巴细胞发生恶变；淋巴结或淋巴结外的恶性淋巴细胞表达特有的黏附分子并迁移至脑内；分子生物学方面，可能与bcl-6高表达、PRDM1突变、端粒酶逆转录酶启动子突变以及核转录因子（NF）-kB和JAK-STAT信号通路的某些基因突变有关；也可能与脑部外伤或免疫抑制剂的应用等有关。此外，脑内缺乏免疫监视系统，瘤细胞可逃脱免疫细胞的清除，且血脑屏障限制其向远处转移。然而，2015年Louveau等和Aspelund等先后通过小鼠实验确定了大脑中存在有功能的淋巴管，其与硬脑膜静脉窦并行，可引流脑脊液、转运免疫细胞，并与颈深淋巴结相连，这一发现或许能为CNS恶性淋巴瘤的发生提供新的思路，但具体机制仍有待进一步深入研究。

PCNS-DLBCL的临床表现缺乏特异性，这给早期诊断带来了极大的困难。患者一般亚急性或慢性起病，多表现为局灶性神经功能缺失，如肢体无力、感觉异常等；或进展性认知功能障碍，表现为记忆力减退、注意力不集中、思维迟缓等，这些认知受累的症状极易被忽视或误诊。部分患者会出现头痛、恶心、呕吐等颅内压增高的表现，以及视力障碍，如视力下降、视野缺损等。癫痫发作相对少见，后期病情进展时多出现尿便障碍。当患者出现周围神经受损表现，且合并认知功能减退或记忆力下降时，应警惕PCNSL播散至周围神经的可能，此为瘤细胞浸润脑神经、周围神经、神经根或神经丛等周围神经系统所继发的神经淋巴瘤病，腰椎增强MRI扫描往往可见增粗且异常强化的神经根。由于PCNS-DLBCL的恶性程度高，病情进展迅速，患者的自然生存期短则仅2-3个月，若不及时治疗，严重影响患者的生命安全。

在诊断方面，PCNS-DLBCL主要依赖神经影像学检查、脑脊液检查、病理活检等综合手段。神经影像学检查中，MRI是目前标准的影像学诊断及疗效评估的主要方法，T1加权增强MRI对于检测PCNS-DLBCL具有重要意义，约50%的患者在T1加权MRI上可见增强病灶，但仍有约25%的患者表现为T2/FLAIR上的高密度非增强病灶，因此T2/FLAIR有助于检测出一些无症状非增强的中枢神经淋巴瘤。然而，放化疗及退行性变导致的脑白质病变亦可导致T2/FLAIR的脑白质变性，使得诊断存在一定的误诊率。CT平扫时，90%的病灶为等或高密度，周围伴有中度水肿，少数为低密度，增强CT常可见病灶中心强化。氢质子磁共振波谱（1H-MRS）表现为胆碱（choline）峰明显升高，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰中度降低，部分可见高耸脂质（lipid）峰，但这些影像学特征并非PCNS-DLBCL所特有，与其他颅内疾病存在一定的重叠，导致单纯依靠影像学检查难以准确确诊。脑脊液检查分析脑脊液中的细胞和蛋白质水平，以及检测一些细胞因子和microRNA等，对诊断有一定的辅助作用，但目前仍缺乏高度特异和敏感的指标。病理活检是确诊的金标准，但由于PCNS-DLBCL侵犯部位多为深部脑实质，活检难度较大，且存在一定的风险，部分患者可能因无法耐受活检而延误诊断。

治疗上，PCNS-DLBCL目前尚无标准治疗方案。国际上较为推崇的治疗方案分为诱导治疗及巩固治疗两个阶段。诱导治疗以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，甲氨蝶呤1g/m2）为基石的治疗方案为主，但HD-MTX的具体剂量、输