葡萄球菌肠毒素A激活TIL与PBL体外抗人卵巢癌的效能差异及机制探究.docxVIP

葡萄球菌肠毒素A激活TIL与PBL体外抗人卵巢癌的效能差异及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病之一，严重威胁着女性的生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，卵巢癌的全球新发病例约31.3万，死亡病例约20.7万。在中国，卵巢癌的发病率和死亡率也呈上升趋势，每年新发病例约5.2万，死亡病例约2.3万。由于卵巢位于盆腔深部，早期症状隐匿，约70%的患者确诊时已处于晚期。尽管手术联合化疗是卵巢癌的主要治疗手段，但晚期患者的5年生存率仍仅徘徊在30%-40%左右，且复发率高，严重影响患者的生活质量和生存预后。传统治疗方法在卵巢癌治疗中面临着诸多困境。手术难以彻底清除微小转移灶和癌细胞，化疗药物的毒副作用严重影响患者的身体机能，且易产生耐药性，导致治疗效果不佳。因此，寻找新的治疗策略成为卵巢癌研究领域的迫切需求。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和外周血淋巴细胞（PBL）作为免疫系统的重要组成部分，在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的潜力。TIL是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，它们能够深入肿瘤组织内部，对肿瘤细胞具有特异性识别和杀伤能力。PBL则存在于外周血中，来源广泛，获取相对容易。葡萄球菌肠毒素A（SEA）作为一种超抗原，能够非特异性激活T淋巴细胞，增强其免疫活性。研究表明，SEA激活的TIL和PBL在体外对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，为卵巢癌的免疫治疗提供了新的思路。

本研究旨在对比SEA激活的TIL和PBL在体外抗人卵巢癌的作用，从细胞增殖、免疫表型、细胞毒活性以及细胞因子分泌等多个方面进行深入探讨，明确两者在抗卵巢癌免疫中的优势与差异。这不仅有助于揭示卵巢癌免疫治疗的潜在机制，丰富肿瘤免疫治疗的理论体系，还能为临床卵巢癌的治疗提供更精准、有效的治疗方案选择，具有重要的理论和实践意义。通过本研究，有望为卵巢癌患者带来新的治疗希望，改善其生存状况和生活质量，推动卵巢癌治疗领域的发展与进步。

1.2国内外研究现状

在卵巢癌的治疗研究领域，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和外周血淋巴细胞（PBL）的免疫治疗潜力备受关注，葡萄球菌肠毒素A（SEA）作为激活剂在其中发挥着重要作用。

国外对于TIL和PBL抗人卵巢癌的研究开展较早且较为深入。在TIL研究方面，一些研究聚焦于TIL的分离、培养和扩增技术优化。例如，通过改进细胞培养体系，添加特定的细胞因子组合，能够显著提高TIL的扩增效率和活性。在对TIL治疗卵巢癌的临床研究中发现，部分患者在接受TIL治疗后，肿瘤负荷明显减轻，生存期得到延长。有研究报道，经过TIL治疗的卵巢癌患者，其无进展生存期较传统治疗组有显著提高。对于PBL，研究主要集中在其免疫调节机制以及在肿瘤免疫治疗中的应用策略。研究表明，PBL可以通过分泌多种细胞因子参与免疫应答，对肿瘤细胞产生间接的杀伤作用。在将PBL应用于卵巢癌治疗的探索中，通过基因修饰等手段增强PBL对肿瘤细胞的靶向性，取得了一定的实验成果。在SEA激活T细胞的研究上，国外研究揭示了SEA与T细胞受体（TCR）结合的分子机制，明确了SEA激活T细胞的信号通路，为进一步优化SEA在肿瘤免疫治疗中的应用提供了理论基础。

国内的相关研究也取得了一系列成果。李辞妹等人的研究取10例卵巢癌伴腹水患者实体瘤、腹水及外周血标本，分离TIL和PBL。在SEA及IL-2作用下培养，发现SEA刺激的实体瘤TIL、腹水TIL及PBL增殖速率明显较IL-2诱导组快，但增殖高峰后出现下降趋势，IL-2组未出现此现象；CD3+CD4+及CD3+CD8+T表达率均明显上升，其中SEA诱导组比IL-2组增加比例明显，以SEA作用的CD3+CD8+T比例增加最快；TIL对自体肿瘤细胞的杀伤活性明显高于对K562细胞的杀伤活性，PBL对自体肿瘤细胞的杀伤活性则明显低于对K562细胞的杀伤活性，SEA激活组比IL-2组杀伤率高；各效应细胞分泌的TNF-a、IFN-γ分别在培养的第2天和第4天达到高峰，高峰后迅速下降，SEA诱导组在前10天明显高于IL-2诱导组，证实了SEA可高效、迅速诱导卵巢癌TIL的抗瘤活性。另有研究从中医角度探讨了免疫治疗与中医理论的结合，通过中药调理机体免疫功能，辅助TIL和PBL治疗卵巢癌，初步显示出可以减轻免疫治疗的不良反应，提高患者生活质量。

尽管国内外在SEA激活TIL