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解析转录中介体亚基Med23对iNKT细胞分化成熟与功能的调控密码

一、引言

1.1iNKT细胞概述

1.1.1iNKT细胞的定义与特征

自然杀伤T细胞（NaturalkillerTcell，NKT）是T淋巴细胞的独特亚群，同时表达T细胞受体（TCR）和NK细胞谱系受体，起源于T细胞谱系，但在形态上与NK细胞更接近。其中，恒定自然杀伤T（invariantNaturalkillerT，iNKT）细胞属于NKT细胞群，是一类特殊的T细胞亚群。iNKT细胞最显著的特征是表达特定的T细胞受体（TCR），其TCRα链通常由恒定的Vα14-Jα18（在小鼠中）或Vα24-Jα18（在人类中）基因片段重排形成，搭配有限变化的TCRβ链，这种相对恒定的TCR赋予了iNKT细胞独特的抗原识别特性。同时，iNKT细胞还表达NK细胞表面受体（如NK1.1），这使得它们兼具T细胞和NK细胞的部分特性。

与经典的T细胞不同，iNKT细胞识别的抗原并非由主要组织相容性复合体（MHC）分子递呈的肽类抗原，而是由MHC-I分子类似物CD1d分子递呈的糖脂类抗原。这些糖脂类抗原来源广泛，包括共生微生物、病原微生物和部分自身抗原等。iNKT细胞含有大量的杀伤性细胞因子，如IL-4、IL-10、IFN-γ等，其细胞因子的储备和释放能力远高于普通NK细胞和T细胞。当受到抗原刺激后，iNKT细胞能够迅速释放大量的细胞因子，从而在免疫早期发挥关键性作用，作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，激活其他免疫细胞，启动和调节免疫应答过程。

1.1.2iNKT细胞的分化成熟过程

大部分iNKT细胞由双阳性胸腺细胞（CD4+CD8+）分化而来，其分化成熟过程是一个复杂且有序的过程，主要分为四个阶段（阶段0－阶段3）。

在阶段0，iNKT细胞前体（iNKTp）开始出现，这些细胞处于胸腺皮质，数量相对稀少。根据CD4和CD8的表达情况，阶段0的iNKTp可分为不同的亚群，如CD4+CD8+（DP）iNKTp、CD4+CD8?（CD4SP）iNKTp和CD4?CD8?（DN）iNKTp，各亚群具有不同的基因表达特征和功能倾向。例如，CD4SPiNKTp富含T淋巴细胞存活调节因子，包括Id2和Il7r；而部分DNiNKTp高度表达Cd5和Cd6，或丰富表达Egr2和Slamf6，它们分别通过调节PLZF表达和TCR信号强度，对iNKT细胞的发育至关重要。

从阶段0到阶段1，iNKT细胞进入快速增殖期，细胞数量迅速增加。在这个阶段，iNKT细胞开始逐渐获得一些效应细胞的特征，但其表面标志物和功能还未完全成熟。阶段1的iNKT细胞CD24表达下调，同时CD44表达开始升高。

阶段1到阶段2，iNKT细胞进一步上调CD44表达，逐渐获得效应记忆性。此时，iNKT细胞开始表达一些与效应功能相关的分子，但其NK1.1的表达仍然较低。在这个阶段，iNKT细胞的功能逐渐多样化，不同亚群的分化趋势开始显现。

阶段2到阶段3是iNKT细胞分化的最后阶段，也是其功能成熟的关键时期。在这一阶段，iNKT细胞上调NK1.1表达，成为功能成熟的iNKT细胞。成熟的iNKT细胞不仅可以上调一系列NK细胞相关的表面受体，使其具备更强的细胞毒性和免疫调节能力；而且在受到抗原刺激后，具有快速分泌细胞因子和趋化因子的能力，能够迅速激活其他免疫细胞，如NK细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞等，从而启动和调节免疫应答。

1.1.3iNKT细胞的功能及在免疫中的作用

iNKT细胞在免疫应答中扮演着极为重要的角色，其功能的多样性使其广泛参与到机体的各种免疫过程中。当机体受到病原体感染或肿瘤细胞侵袭时，iNKT细胞能够迅速响应。一旦识别到CD1d分子递呈的糖脂类抗原，iNKT细胞可以在数小时内被激活，进而迅速分泌一系列细胞因子，如IFN-γ、IL-4、IL-10、TNF-α等。这些细胞因子具有广泛的生物学活性，能够激活其他免疫细胞，协调先天免疫和适应性免疫应答。

在肿瘤免疫中，iNKT细胞发挥着重要的抗肿瘤作用。一方面，iNKT细胞可以直接杀伤表达CD1d的肿瘤细胞，通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，诱导肿瘤细胞凋亡；另一方面，iNKT细胞激活后分泌的细胞因子，如IFN-γ，能够增强NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活性，促进它们对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，iNKT细胞还可以通过激活树