药物制剂研发要点讲解.pptVIP

第1页，共23页，星期日，2025年，2月5日二、对照制剂、对照品、色谱柱、试剂的购买购买原研品（FDA橙皮书上的产品）时皆应尽可能获取不同时间段的多个批号样品（至少3批），如出厂不久和临近有效期，进行溶出曲线对比，杂质谱对比，稳定性对比（影响因素试验和长期、加速稳定性）。第2页，共23页，星期日，2025年，2月5日三、分析方法（HPLC）的摸索仪器设备（Agilent、waters、Shimadzu等）色谱柱的选择（C18、C8、Phenyl、CN、Chiral等）洗脱模式：等度或梯度(杂质检测方法尽可能采用梯度洗脱）流动相组成及比例：乙腈/甲醇：水/缓冲液甲醇/水、乙腈/水、加缓冲液（可加甲醇、四氢呋喃等优化分离）是否用缓冲液或离子对试剂：酸、碱或中性化合物缓冲剂、缓冲液pH、缓冲能力及离子强度的选择（磷酸盐：pH2.1-3.1、pH6.2-8.2；醋酸盐：pH3.8-5.8)检测器及检测波长的选择(方法开发初期，应选DAD或PDA检测器来开方法，杂质方法所选波长应能检测到所有杂质，且杂质与主峰的紫外吸收相当，并且应该有足够的灵敏度(LOQ浓度≤0.05%)；含量方法所选波长应选择该药物主峰的最大吸收）第3页，共23页，星期日，2025年，2月5日三、分析方法（HPLC）的摸索流速、进样体积、柱温样品溶剂的选择等（尽可能用流动相来溶解，若流动相不能溶解，可先加有机溶剂溶解，再用流动相稀释，或选用与流动相极性相近的稀释剂）样品溶液制备的振摇或超声时间第4页，共23页，星期日，2025年，2月5日三、分析方法（HPLC）的摸索申报SFDA时，若USP、EP、CP等均收载该产品的杂质检测方法，应先通过3个药典方法的比较，对比检出杂质的个数，含量，确定质量控制最严格，最全面检测方法，并在此基础上进行进一步的优化。若申报FDA时，应该严格按照USP要求检测，不得随意更改。杂质分析方法应能检测所有的工艺杂质和降解产物，因此在无药典方法参考时，制剂分析方法的开发应尽量与本公司API的检测方法保持一致，并在此基础上进行进一步的优化，使主峰与杂质及杂质与杂质之间均能达到有效分离。现USP与进口标准中多采用含量与杂质相同的色谱条件。详细说明该方法的研究进程报告（CTD格式申报中必须要求的内容）所开发的方法应具有稳定性指示能力，特别关注质量守衡，可通过进行强力降解试验来证明，守衡要97%以上。必要时，可结合LC-MS。原料工艺中的杂质（起始物料、中间体等），如果含量不高且不降解，可以不再控制。分析方法应尽可能在处方研究前确定，以保证处方研发数据的有效性和连续性。第5页，共23页，星期日，2025年，2月5日四、处方前研究原料药理化性质测定性状包括原料药的颜色、气味和外观晶形多晶型、无定形、水合物等可影响药物的溶解度，溶出度，颗粒流动性，可压性，稳定性若非稳定晶型在生产中或领存中可能发生转晶如有不同晶型存在，共有几种晶型？哪种是最稳定晶型？原料药采用哪种晶型？是否存在任何专利侵权问题？检测方法：X衍射、红外、DSC、TGA第6页，共23页，星期日，2025年，2月5日四、处方前研究原料药理化性质测定粒径分布可影响溶出度，颗粒流动性、与辅料的混合等检测方法：筛分法，玛尔文激光散射扫描法、显微镜法熔点DSC（热分析法）水中的pH值酸碱解离常数(pKa)吸湿性湿度：30%、40%、50%、60%、70%、80%和90%时间：0、1、2、3、10、14天CP中规定在80%RH条件下放置24小时第7页，共23页，星期日，2025年，2月5日四、处方前研究原料药理化性质测定溶解度有机溶剂的溶解度（甲醇、乙腈、不同浓度的乙醇（100%、75%、50%）等（温度：室温）pH-溶解度测定（水、pH1-7.5、pH=pKa、pH=pKa+1、pH=pKa-1)，考虑到实验偏差，每个pH处的溶解度应至少测定3次，并绘制“pH-溶解度”曲线，并且测定样品溶解前后溶液的pH值及在不同pH条件下的溶液稳定性。（温度：37℃）不同浓度的SDS或吐温80溶液（适用于水溶性差的原料药，浓度按照1、2、5序列增加，即0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%，最高至3.0%），考虑到实验偏差，每个pH处的溶解度应至少测定3次，研究中应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况。（温度：37℃）影响溶解度的因素：溶剂、pH、温度注意事项：